Uma equipe franco-britânica de cientistas explorou duas proteínas humanas recentemente identificadas como enzimas imunitárias. Estudos estruturais
in vitro mostram que, em uma célula infectada por um vírus, por exemplo, essas enzimas podem se montar em filamentos capazes de degradar uma molécula central do metabolismo. Herdado de ancestrais bacterianos, esse mecanismo serve no humano como sinal de alarme, permitindo que a célula reaja a agentes patogênicos.
Para combater os vírus, as bactérias desenvolveram, há bilhões de anos, sistemas de defesa sofisticados. Entre esses, certas proteínas chamadas sirtuínas atuam como sentinelas, mirando uma molécula absolutamente central no funcionamento da célula: a nicotinamida adenina dinucleotídeo ou NAD. Essa coenzima está presente em todas as células vivas, das bactérias aos humanos. Sua função principal é servir como transportadora de elétrons nas reações de oxirredução do metabolismo celular.
Imagem de ilustração Pixabay Quando uma bactéria detecta que está infectada por um vírus, as sirtuínas desencadeiam um sacrifício altruísta: consomem o NAD e matam a célula condenada antes que o vírus tenha tempo de se multiplicar. O mesmo mecanismo de suicídio celular, no entanto, não funciona no humano.
Até então, a família das sirtuínas humanas contava com 7 membros, que divergem fortemente das sirtuínas bacterianas. Em vez de degradar o NAD hidrolisando-o, elas o utilizam como cofator para a regulação epigenética. Uma equipe internacional liderada por cientistas do CNRS, do Instituto Pasteur, de Oxford e da Croácia, no entanto, acaba de identificar duas proteínas humanas até agora pouco estudadas, FAM118B e FAM118A, como sirtuínas adicionais que, por sua vez, pouco divergiram em relação ao seu ancestral bacteriano.
O estudo de sua estrutura em escala atômica, graças à crio-microscopia eletrônica, mostra que essas duas sirtuínas estão de fato próximas das sirtuínas bacterianas e preservaram a atividade de hidrólise do NAD, tornando essas proteínas verdadeiros “fósseis moleculares”. Tanto
in vitro quanto na célula, FAM118B e FAM118A formam individualmente filamentos homogêneos, uma característica compartilhada com as sirtuínas bacterianas envolvidas na defesa contra fagos.
Apesar de FAM118B e FAM118A apresentarem baixa atividade enzimática quando isoladas, sua associação sinérgica desencadeia um alto consumo de NAD, revelando um mecanismo cooperativo aparentemente baseado na formação de filamentos heterogêneos nas células. A superexpressão simultânea das duas proteínas em células humanas reduz, aliás, os níveis de NAD para cerca de 15% do normal. Experimentos complementares mostraram que esse efeito desaparece assim que se desativam os sítios catalíticos das enzimas ou se impede sua formação de filamentos, sugerindo que essas duas propriedades são indissociáveis da função imunitária.
Como a FAM118B está envolvida em certas fusões cromossômicas observadas em tumores cerebrais raros, compreender melhor sua capacidade de formar filamentos poderia esclarecer mecanismos oncogênicos ainda obscuros. Mais amplamente, esse estudo, publicado na revista
Nature Structural & Molecular Biology, mostra o quanto a imunidade humana inata tem suas raízes em defesas bacterianas de bilhões de anos, uma continuidade evolutiva que a ciência apenas começa a decifrar.
Redator: AVR
Fonte: CNRS INC