Nos mamíferos, apenas 3% do genoma é constituído por genes codificantes que, transcritos em proteínas, asseguram as funções biológicas do organismo e o desenvolvimento in utero dos futuros indivíduos. Mas os genes não asseguram sozinhos o seu funcionamento. Eles são controlados por outras sequências do genoma que, como interruptores, os ativam ou desativam conforme necessário.
Esqueleto de um embrião de rato visível por fluorescência.
© Darbellay et al.
Uma equipe da Universidade de Genebra (UNIGE) identificou e localizou 2700 interruptores genéticos — entre milhões de sequências genéticas não codificantes — que regulam precisamente os genes responsáveis pelo crescimento ósseo. Esta descoberta destaca um dos fatores importantes que influenciam a altura dos indivíduos na idade adulta, mas também explica por que a falha desses interruptores pode ser a causa de certas malformações ósseas. Esses resultados podem ser encontrados em
Nature Communications.
Grande ou pequena, nossa altura é em grande parte herdada de nossos pais. Além disso, existem muitas doenças genéticas que afetam o crescimento ósseo, cuja causa exata muitas vezes permanece desconhecida. E se uma explicação estiver nas outras partes do genoma responsáveis por sua ativação, em vez dos próprios genes?
"Curta sequências de DNA — verdadeiros interruptores — dão o sinal para a transcrição do DNA em RNA, que será então traduzido em proteínas", explica Guillaume Andrey, professor assistente do Departamento de Medicina Genética e Desenvolvimento da Faculdade de Medicina da UNIGE e do Instituto de Genética e Genômica de Genebra (IGE3), que liderou este trabalho. "Embora conheçamos bem os genes que regulam a formação dos ossos e sua localização no genoma, não é o caso dos interruptores que os controlam."
Ossos fluorescentes
Guillaume Andrey e sua equipe desenvolveram uma técnica experimental inovadora, premiada em 2023 pelo Prêmio do
Centro suíço de competência 3R, que permite obter embriões de rato portadores de uma configuração genética precisa a partir de células-tronco murinas. "No caso, nossos embriões de rato possuem ossos fluorescentes, visíveis por imagem, que nos permitem isolar as células que nos interessam e analisar os interruptores que operam durante o desenvolvimento ósseo", explica Fabrice Darbellay, pesquisador pós-doutorando no laboratório do professor Andrey e primeiro autor deste trabalho.
A equipe acompanhou a atividade da cromatina, a estrutura na qual o DNA está embalado, especificamente nas células ósseas fluorescentes. Graças a marcadores de ativação genética, os cientistas puderam identificar precisamente quais sequências reguladoras entravam em ação para controlar os genes responsáveis pela construção dos ossos. Eles confirmaram sua descoberta desativando seletivamente os interruptores sem tocar no gene codificador. "Observamos então uma perda de ativação dos genes em questão, o que indica, por um lado, que identificamos os interruptores certos, e por outro, que seu papel é realmente preponderante para o bom funcionamento do gene", detalha Fabrice Darbellay.
Uma cartografia em três dimensões
Dos 2700 interruptores identificados no rato, 2400 também são encontrados no ser humano. "Cada cromossomo é um longo fio de DNA. Como contas em um colar, os interruptores e os genes que eles controlam formam pequenas bolas de DNA em um mesmo fio cromossômico. É essa proximidade física que lhes permite interagir de maneira tão controlada", detalha Guillaume Andrey. As variações na atividade dessas regiões também podem explicar as diferenças de altura entre seres humanos: a atividade das células ósseas está ligada ao tamanho dos ossos e, portanto, dos indivíduos.
Além disso, muitas patologias ósseas não se explicam por uma mutação que afeta a sequência de um gene conhecido. É preciso procurar em outro lugar, mais precisamente nas regiões não codificantes, mas reguladoras do genoma. "Existem já alguns casos registrados onde uma mutação nos interruptores e não nos próprios genes é a causa de uma doença óssea. É muito provável que o número de casos esteja subestimado, especialmente quando os genes dos pacientes parecem normais", detalham os autores. E além dos ossos, falhas nesses diferentes interruptores genéticos ainda pouco conhecidos poderiam ser a causa de muitas outras patologias do desenvolvimento.
Fonte: Universidade de Genebra