No âmbito do estudo ICARUS-BREAST 01, mais de metade das doentes com cancro da mama metastático viram a sua doença diminuir ou desaparecer completamente graças ao tratamento, e em algumas doentes, esta resposta dura agora há mais de dois anos.
A Dra. Barbara Pistilli, chefe do comité de patologia mamária no Gustave Roussy, e Guillaume Montagnac, investigador do Inserm na unidade "dinâmica das células tumorais" que dirige no Gustave Roussy, coordenaram este estudo cujos resultados acabam de ser publicados na revista
Nature Medicine. Eles destacam a eficácia do patritumab deruxtecan (HER3-DXd), um conjugado anticorpo-medicamento HER3, em doentes com cancro da mama metastático hormonodependente, que já receberam vários tratamentos, incluindo hormonoterapia, quimioterapia e um tratamento direcionado específico.
O estudo também fornece as primeiras pistas para compreender por que algumas doentes respondem melhor do que outras a esta terapia direcionada. Estes trabalhos de investigação decorreram no âmbito do programa UNLOCK no âmbito do IHU Prism, em parceria com a Daiichi Sankyo.
O cancro da mama continua a ser o tumor maligno mais frequente nas mulheres, com 2,3 milhões de novos casos e 685.000 mortes à escala mundial em 2020[1]. Números que testemunham a necessidade urgente de desenvolver novos tratamentos nesta indicação.
Os conjugados anticorpo-medicamentos (ADC) são uma nova classe terapêutica que combina um anticorpo, que vai permitir identificar as células tumorais a destruir, com um agente citotóxico, muitas vezes uma molécula de quimioterapia. O anticorpo junta-se à célula cancerosa para libertar a sua carga tóxica, poupando ao máximo os tecidos saudáveis.
Os ADC já mostraram resultados clínicos muito encorajadores em muitos tumores sólidos e hematológicos. Mas se estes tratamentos inovadores oferecem reais esperanças, a sua eficácia continua variável consoante os doentes. Até à data, os mecanismos biológicos que explicam esta variabilidade, em particular as causas de resistência, continuam pouco compreendidos. A identificação de biomarcadores preditivos de resposta continua a ser um desafio para personalizar ao máximo a utilização destes tratamentos.
Publicado na
Nature Medicine, o ICARUS-BREAST 01 é um ensaio de fase II promovido pelo Gustave Roussy, que avaliou a eficácia e a tolerância do patritumab deruxtecan (HER3-DXd) em 99 doentes com cancro da mama metastático do tipo HR+/HER2-, em progressão após tratamento com inibidor de CDK4/6 e uma linha de quimioterapia. O ensaio incluía também um componente exploratório visando identificar biomarcadores preditivos de resposta ou resistência a este tratamento inovador.
O patritumab deruxtecan é um conjugado anticorpo-medicamento concebido para direcionar a proteína HER3, presente à superfície das células tumorais dos cancros da mama hormonodependentes. Esta proteína está implicada nos mecanismos de resistência a certos tratamentos padrão, nomeadamente a hormonoterapia e certas terapias direcionadas.
De maio de 2021 a junho de 2023, noventa e nove mulheres receberam o patritumab deruxtecan por perfusão a cada três semanas até progressão da sua doença ou desenvolvimento de uma toxicidade grave. Os resultados do estudo mostram que o critério de avaliação principal foi atingido, uma vez que 53,5% das doentes viram o seu tumor diminuir de forma significativa com o patritumab deruxtecan, e cerca de 63% das doentes tiraram um benefício clínico do tratamento (redução ou estabilização da doença durante pelo menos seis meses). Por fim, duas doentes viram um desaparecimento completo dos sinais visíveis da sua doença, resposta que agora persiste há mais de 2 anos.
O seguimento mediano durou 15,3 meses. A duração mediana da ausência de progressão da doença foi de 9,2 meses, e a resposta ao tratamento durou em média 9,3 meses. Os efeitos adversos mais frequentes foram a fadiga (83%), as náuseas (75%) e as diarreias (53%). O perfil de segurança foi idêntico ao que foi previamente relatado.
O componente de investigação exploratória do ICARUS-BREAST 01 permitiu compreender melhor por que algumas doentes respondem mais favoravelmente do que outras ao patritumab deruxtecan, identificando biomarcadores implicados nos mecanismos de resistência. Estas pesquisas, realizadas no âmbito do programa UNLOCK do Gustave Roussy no IHU Prism, basearam-se na análise exploratória dos tumores antes e após tratamento, a partir de biópsias, exames de imagem e análises genéticas.
Estas análises exploratórias sugerem que a taxa de resposta ao medicamento poderá estar ligada à maneira como o alvo (HER3) está distribuído no tumor, assim como à ausência de certas mutações (ESR1). Outra observação indica que a duração do controlo da doença poderá ser mais longa nas doentes cujos tumores expressam mais HER3.
As análises das amostras recolhidas durante o tratamento mostram que a eficácia do medicamento parece depender da sua boa difusão no seio do tumor e da ativação de uma resposta imunitária específica caracterizada por uma assinatura de interferão, proteínas produzidas naturalmente pelo organismo que desempenham um papel chave na estimulação do sistema imunitário.
"Neste estudo, o tratamento HER3-DXd mostrou uma eficácia promissora e uma boa tolerância em doentes com cancro da mama avançado hormonodependente, em falha dos tratamentos padrão", conclui a Dra. Pistilli. Ela acrescenta:
"O estudo ICARUS-BREAST 01 também evidencia pistas biológicas interessantes, que poderão, a prazo, ajudar-nos a selecionar melhor as doentes suscetíveis de beneficiar desta abordagem. Estes primeiros resultados devem agora ser confirmados por ensaios de maior amplitude, dos quais alguns já começaram a nível internacional e chegarão em breve a França. Outro estudo, o ICARUS-BREAST 02, está em curso com o HER3-DXd. Este último visa avaliar a eficácia deste ADC em associação com o Olaparib após a progressão do cancro num ADC anterior, que é o trastuzumab deruxtecan (T-DXd)".
[1]Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2024;74(1):12-49.
Fonte: Inserm