A migração dos linfócitos T determina sua capacidade de controlar o crescimento tumoral. Em um artigo publicado na revista
Nature Communications, os cientistas revelam o papel crucial do metabolismo das mitocôndrias nos movimentos dos linfócitos T dentro dos tumores. Essa descoberta permite considerar novas abordagens para aumentar a eficácia das imunoterapias atuais.
Em muitos tumores sólidos, os linfócitos T são incapazes de se mover adequadamente para alcançar as células cancerígenas. Essa anomalia na migração é uma das principais razões para o fracasso das imunoterapias atuais. Portanto, é urgente entender os mecanismos envolvidos na migração dos linfócitos T para projetar estratégias que reforcem essa função.
Utilizando microscopia de imagem dinâmica, que permite acompanhar o movimento das células, em modelos
ex vivo, os pesquisadores destacaram a importância do metabolismo na migração intratumoral dos linfócitos T. Os resultados mostram que, ao contrário das células cancerígenas, as células T não usam a energia liberada pela degradação do açúcar no citoplasma das células (glicólise) para se moverem.
Por outro lado, elas utilizam a energia proveniente do metabolismo mitocondrial que, no interior da célula, é produzida sob a forma de adenosina trifosfato (ATP). Este último desempenha, portanto, um papel crucial na migração dos linfócitos T. Outros experimentos permitiram identificar, além do ATP, os derivados reativos de oxigênio (ROS) produzidos pelas mitocôndrias como elementos propulsores da mobilidade das células T.
Fortalecer a motilidade das células T no coração dos tumores
Utilizando modelos murinos no estudo do câncer de pulmão, os autores também demonstraram que é possível aumentar a infiltração das células T nos tumores estimulando seu metabolismo mitocondrial por meio de abordagens farmacológicas.
Essa estratégia foi então aplicada a uma imunoterapia que utiliza linfócitos T, geneticamente modificados, para expressar um receptor de antígeno. Este último reconhece especificamente as células cancerígenas para destruí-las (células CAR-T). As células CAR-T com metabolismo mitocondrial aumentado mostraram uma melhor capacidade de contato com as células tumorais antes de eliminá-las.
À esquerda, a atividade da mitocôndria alimentada por glicose e glutamina suporta a migração das células T através da produção de ATP e derivados reativos de oxigênio (ROS).
À direita, as abordagens farmacológicas usadas durante a cultura in vitro para aumentar o metabolismo mitocondrial das células CAR-T permitem que essas células migrem ativamente para os tumores a fim de alcançar os aglomerados tumorais e matar eficazmente as células cancerígenas.
© Creative Commons Attribution 4.0 International License. Luca Simula.
Os resultados deste estudo oferecem novas perspectivas para entender como o microambiente tumoral inibe os movimentos dos linfócitos T. Além disso, eles poderão ajudar a otimizar as estratégias de imunoterapia atuais, focando no metabolismo das células T para fortalecer a motilidade das células T.
Referência:
Simula L, Fumagalli M, Vimeux L, et al. Mitochondrial metabolism sustains CD8
+ T cell migration for an efficient infiltration into solid tumors.
Nat Commun. 2024;15(1):2203. Published 2024 Mar 11.
doi:10.1038/s41467-024-46377-7.
Fonte: CNRS INSB