La leucemia aguda mieloide es uno de los cánceres más mortales. La causa radica en la gran resistencia a los tratamientos de las células madre leucémicas que la originan.
Célula cancerosa realizada en 3D.
© Fotalia
Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE), los Hospitales Universitarios de Ginebra (HUG) y el Inserm ha hecho un avance importante al identificar algunas de las particularidades genéticas y energéticas de estas células, en particular un proceso específico de utilización del hierro. Los científicos también han logrado bloquear este proceso, provocando la muerte o el debilitamiento de las células madre leucémicas sin afectar a las células sanas.
Estos resultados, publicados en
Science Translational Medicine, abren el camino a nuevas estrategias terapéuticas.
La leucemia aguda mieloide (LAM) es el cáncer de la sangre y la médula ósea más común en adultos. Provocado por una acumulación de células inmaduras, que destruyen y reemplazan rápidamente las células sanas de la sangre (los glóbulos rojos, blancos y las plaquetas), resulta fatal para la mitad de las personas afectadas menores de 60 años, y para el 85% de ellas después de esa edad.
Este pronóstico negativo se explica principalmente por la presencia de células madre leucémicas (CSC) llamadas "dormantes" o "quiescentes", que escapan a las quimioterapias disponibles. A menudo invisibles, pueden, tras un tratamiento aparentemente exitoso, "despertarse" y reactivar la enfermedad. Desarrollar terapias que las ataquen directamente es, por tanto, un reto crucial de investigación. Sin embargo, los mecanismos que las rigen son poco comprendidos.
Al identificar características genéticas y metabólicas propias de las CSC, sobre las cuales es posible actuar, un equipo de la UNIGE, los HUG y el Inserm proporciona nuevos elementos de comprensión y también de acción para combatir la enfermedad. Estos resultados, publicados en
Science Translational Medicine, abren el camino a un nuevo objetivo terapéutico y su aplicación clínica.
Una firma genética distintiva
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Gracias a técnicas avanzadas de bioinformática y en colaboración con el equipo del Dr. Petros Tsantoulis del Departamento de oncología de los servicios de oncología y oncología de precisión de los HUG, primero establecimos que estas células quiescentes contienen una firma genética única de 35 genes. Al utilizar esta firma en grandes bases de datos clínicas de pacientes con LAM, pudimos mostrar que esta firma estaba fuertemente ligada al pronóstico de la enfermedad", explica Jérôme Tamburini, profesor asociado en el Departamento de Medicina y el Centro de Investigación Traslacional en Onco-Hematología (CRTOH) de la Facultad de Medicina de la UNIGE, así como en el Swiss Cancer Center Léman (SCCL), y médico adjunto en el Servicio de Oncología de los HUG, quien dirigió estos trabajos.
Bloquear un "nutriente" específico
El estudio también destaca una diferencia metabólica entre las células madre leucémicas dormantes y activas. En términos generales, para sobrevivir, las células desencadenan reacciones químicas que permiten degradar ciertos nutrientes, y así producir energía. Esto también abarca la "autofagia", un proceso de autoeliminación de desechos que, en caso de ausencia de nutrientes externos, les permite continuar alimentándose.
Los científicos descubrieron que las células madre leucémicas dormantes dependen de la "ferritinofagia", una forma específica de autofagia que apunta a la ferritina, que es la principal molécula de almacenamiento de hierro.
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Este proceso está mediado por una proteína llamada NCOA4. Controla la disponibilidad del hierro en las células. Al inhibir esta proteína, genéticamente o químicamente, observamos que las células leucémicas, en particular las células madre dormantes, son más susceptibles de morir, mientras que las células madre sanguíneas sanas permanecen intactas", revela el investigador de Inserm Clément Larrue, ex posdoctorando en el grupo de Jérôme Tamburini, actualmente investigador posdoctoral en el Centro de Investigaciones en Cáncer de Toulouse, y primer autor del estudio.
Hacia ensayos clínicos
Experimentos realizados con modelos murinos confirmaron que el bloqueo de la proteína NCOA4 reduce el crecimiento de tumores, la viabilidad y la autorrenovación de las células madre leucémicas. Apuntar a la ferritinofagia, a través de esta vía de inhibición, podría constituir una estrategia terapéutica prometedora. El compuesto utilizado para bloquear NCOA4 se encuentra en una fase temprana de desarrollo para futuros ensayos clínicos, bajo la dirección de uno de los coautores del estudio, Jun Xu, profesor en la Universidad Sun Yat-Sen en China.
Para el equipo de la UNIGE, los siguientes trabajos consistirán en explorar más a fondo los mecanismos de la ferritinofagia y su relación con la mitofagia, otro mecanismo clave de regulación de las CSC. Esta nueva etapa de investigación cuenta con el apoyo de la Liga Suiza contra el Cáncer.
Fuente: Inserm