La acumulación de mutaciones en el ADN a menudo se menciona para explicar el proceso de envejecimiento, pero sigue siendo una hipótesis entre muchas. Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE), en colaboración con el Inselspital, Hospital Universitario de Berna, y la Universidad de Berna (UNIBE), ha puesto en evidencia un mecanismo que explica por qué algunos órganos, como el hígado, envejecen más rápidamente que otros.
Revela que los daños a nivel del ADN no codificante, a menudo ocultos, se acumulan más en los tejidos llamados "de baja proliferación celular", tales como los que forman el hígado o los riñones. A diferencia de los órganos que se regeneran frecuentemente, estos daños permanecen inadvertidos durante mucho tiempo e impiden la división celular. Estos resultados, que se pueden leer en la revista
Cell, abren nuevas vías para comprender mejor el envejecimiento celular y potencialmente ralentizarlo.
Nuestros órganos y tejidos no envejecen a la misma velocidad. El envejecimiento, marcado por el aumento de las células senescentes —incapaces de dividirse y que han perdido sus funciones— afecta más rápidamente al hígado o los riñones que a la piel o los intestinos. Los mecanismos que contribuyen a este proceso son objeto de numerosos debates dentro de la comunidad científica. Aunque se acepta ampliamente que los daños causados al material genético (ADN), que se acumulan con la edad, están en el origen del envejecimiento, el vínculo entre ambos fenómenos no está claro.
Las moléculas de ADN contienen partes codificantes —los genes que codifican para las proteínas— y partes no codificantes involucradas en mecanismos de regulación u organización del genoma. Constantemente dañada por factores externos e internos, la célula cuenta con sistemas de reparación del ADN que previenen la acumulación de errores.
Aquellos ubicados en las partes codificantes se detectan durante la transcripción de los genes, es decir, durante su activación. Los que intervienen en las partes no codificantes se detectan durante la renovación de las células, lo que requiere cada vez la creación de una nueva copia del genoma, a través del proceso de replicación del ADN. Sin embargo, la renovación celular no ocurre con la misma frecuencia dependiendo del tipo de tejido u órgano.
En rojo, a la izquierda, las células hepáticas cuyo ADN está dañado. En amarillo, a la derecha, las células intestinales en proliferación, cuyo ADN no está dañado, están coloreadas en amarillo.
© UNIGE / UNIBE
Los tejidos y órganos en contacto permanente con el exterior, y por lo tanto más propensos a sufrir daños, como la piel o el intestino, renuevan sus células (y por lo tanto replican su ADN) con mayor frecuencia —una o dos veces por semana— que los órganos internos, protegidos del mundo exterior, como el hígado o los riñones, que lo hacen como máximo solo unas pocas veces al año.
El hígado, el modelo ideal para estudiar el envejecimiento
El grupo de Thanos Halazonetis, profesor titular del Departamento de Biología Molecular y Celular de la Facultad de Ciencias de la UNIGE, estudia los mecanismos de replicación del ADN. Su equipo, en colaboración con los equipos de los Profesores Stroka y Candinas del Inselspital de Berna y de la UNIBE, se interesó en las células del hígado (hepatocitos) que proliferan poco y cuyo ADN rara vez se replica. Los científicos analizaron el posible vínculo entre el envejecimiento más rápido del hígado y la menor frecuencia de replicación del ADN en sus células.
"Nuestro modelo de estudio, el hígado de ratón, es un órgano ideal para estudiar los mecanismos de replicación del ADN in vivo. En efecto, en los mamíferos adultos, los hepatocitos ya no proliferan, a menos que hayan experimentado una extirpación parcial. Después de realizar una extirpación de dos tercios del hígado de ratones jóvenes o viejos, se pueden estudiar los mecanismos de replicación en un órgano joven o envejecido, directamente en el organismo vivo", explica la profesora Deborah Stroka, coautora principal del estudio.
Al cartografiar por primera vez los sitios de inicio de la replicación del ADN en las células de hígado que se regeneran después de la extirpación, los científicos descubrieron que estos siempre se localizan en regiones no codificantes. También observaron que los inicios de la replicación eran mucho más eficientes en los ratones jóvenes que en los ratones viejos.
"Estas regiones no codificantes no están sometidas a un control regular de errores. Por lo tanto, acumulan daños con el tiempo. Después de la extirpación del hígado en ratones jóvenes, los daños son aún pocos y la replicación del ADN es posible. Sin embargo, cuando el experimento se realiza en ratones viejos, el exceso de errores acumulados con el tiempo activa un sistema de alarma que impide la replicación del ADN", analiza Giacomo Rossetti, asistente principal en el Departamento de Biología Molecular y Celular de la Facultad de Ciencias de la UNIGE y primer autor del estudio.
Este bloqueo de la replicación en las células con ADN dañado no permite la proliferación celular, lo que provoca la degradación de las funciones celulares y la senescencia de los tejidos.
Una esperanza para ralentizar el envejecimiento
Estas observaciones podrían explicar por qué los tejidos de proliferación lenta, como el hígado, envejecen más rápido que los tejidos de proliferación rápida, como el intestino. En las células que han permanecido inactivas durante largos períodos, se han acumulado demasiadas lesiones crípticas en el ADN en las regiones no codificantes, que contienen en particular los orígenes de replicación, impidiendo el inicio de la replicación. Por el contrario, en tejidos de proliferación rápida, pocos daños se acumulan gracias a las renovaciones celulares frecuentes y los orígenes de replicación mantienen su eficacia intacta.
"Nuestro modelo sugiere que, al reparar las lesiones crípticas del ADN antes de que comience la replicación, ciertos aspectos del envejecimiento podrían evitarse. Es sobre esta nueva hipótesis de trabajo que enfocaremos nuestros esfuerzos", concluye Thanos Halazonetis.
Fuente: Universidad de Ginebra