Un equipo franco-británico de científicos ha explorado dos proteínas humanas recientemente identificadas como enzimas inmunitarias. Estudios estructurales
in vitro muestran que, en una célula infectada por un virus por ejemplo, estas enzimas pueden ensamblarse en filamentos capaces de degradar una molécula central del metabolismo. Heredado de ancestros bacterianos, este mecanismo sirve en el ser humano como señal de alarma que permite a la célula reaccionar ante agentes patógenos.
Para luchar contra los virus, las bacterias han desarrollado durante miles de millones de años sistemas de defensa sofisticados. Entre estos, ciertas proteínas llamadas sirtuinas desempeñan un papel de centinelas al dirigirse a una molécula absolutamente central en el funcionamiento de la célula: la nicotinamida adenina dinucleótido o NAD. Esta coenzima está presente en todas las células vivas, desde las bacterias hasta los humanos. Su función principal es servir de transportador de electrones en las reacciones de oxidorreducción del metabolismo celular.
Imagen de ilustración Pixabay Cuando una bacteria detecta que está infectada por un virus, las sirtuinas desencadenan un sacrificio altruista: consumen el NAD y matan la célula condenada antes de que el virus haya tenido tiempo de multiplicarse. Sin embargo, el mismo mecanismo de suicidio celular no funciona en el ser humano.
Hasta ahora, la familia de sirtuinas humanas contaba con 7 miembros, que divergen fuertemente de las sirtuinas bacterianas. En lugar de degradar el NAD hidrolizándolo, lo utilizan como cofactor para la regulación epigenética. No obstante, un equipo internacional dirigido por científicos del CNRS, del Instituto Pasteur, de Oxford y de Croacia acaba de identificar dos proteínas humanas poco estudiadas hasta ahora, FAM118B y FAM118A, como sirtuinas adicionales que, por su parte, han divergido poco respecto a su ancestro bacteriano.
El estudio de su estructura a escala atómica mediante criomicroscopía electrónica muestra que estas dos sirtuinas están, en efecto, cerca de las sirtuinas bacterianas y han preservado la actividad hidrolítica del NAD, lo que convierte a estas proteínas en verdaderos "fósiles moleculares". Tanto
in vitro como en la célula, FAM118B y FAM118A forman individualmente filamentos homogéneos, una característica compartida con las sirtuinas bacterianas implicadas en la defensa contra los fagos.
Aunque FAM118B y FAM118A presentan una baja actividad enzimática cuando están aisladas, su asociación sinérgica desencadena un fuerte consumo de NAD, revelando un mecanismo cooperativo aparentemente basado en la formación de filamentos heterogéneos en las células. Por otra parte, la sobreexpresión simultánea de ambas proteínas en células humanas reduce los niveles de NAD a aproximadamente el 15 % de lo normal. Experimentos complementarios han mostrado que este efecto desaparece en cuanto se desactivan los sitios catalíticos de las enzimas o se impide su formación de filamentos, lo que sugiere que estas dos propiedades son indisociables de la función inmunitaria.
Dado que FAM118B está implicada en ciertas fusiones cromosómicas observadas en tumores cerebrales raros, comprender mejor su capacidad para formar filamentos podría esclarecer mecanismos oncogénicos aún oscuros. En términos más amplios, este estudio, publicado en la revista
Nature Structural & Molecular Biology, muestra hasta qué punto la inmunidad innata humana hunde sus raíces en defensas bacterianas de miles de millones de años de antigüedad, una continuidad evolutiva que la ciencia apenas comienza a descifrar.
Redactor: AVR
Fuente: CNRS INC