Con el auge de los antibióticos en la década de 1930, la fagoterapia (es decir, el uso de virus llamados bacteriófagos en la lucha contra las infecciones bacterianas) fue abandonada. Hoy en día, el aumento de la resistencia a los antibióticos hace que el tratamiento de las infecciones bacterianas sea cada vez más difícil y la fagoterapia vuelve a despertar el interés de médicos e investigadores, a pesar de su complejidad de implementación debido a la gran diversidad y especificidad de los bacteriófagos.
Así, científicos del Instituto Pasteur, del Inserm, del AP-HP y de la Universidad París Cité han desarrollado una nueva herramienta capaz de elegir, de manera sencilla y eficaz, el mejor cóctel de bacteriófagos posible para un paciente dado. Para ello, han creado y entrenado un modelo basado en inteligencia artificial capaz de seleccionar a la medida bacteriófagos basándose únicamente en el genoma de las bacterias objetivo.
Representación de un fago fijado sobre una bacteria.
© Adrien Bernheim Los resultados de estos trabajos se publicaron el 31 de octubre de 2024 en la revista
Nature Microbiology, y abren el camino a la fagoterapia personalizada para combatir infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos.
Algunas bacterias, como
Escherichia coli, muestran una resistencia cada vez mayor a los antibióticos clásicos y se convierten en lo que se conoce como "superbacterias". Para sortear estas resistencias, que representan un problema importante de salud pública, equipos de investigación están explorando el camino de la fagoterapia. El principio: utilizar virus, llamados fagos o bacteriófagos, que solo infectan bacterias para eliminar de manera específica aquellas que son patógenas para el ser humano.
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La fagoterapia fue inventada por el investigador pasteuriano Félix d'Hérelle en la década de 1920 y luego fue abandonada con el auge de los antibióticos a finales de la década de 1930, mucho más simples y económicos de fabricar y utilizar. Hoy en día, solo unos pocos países de Europa del Este, como Georgia, todavía usan fagoterapia, mientras que en los países occidentales, fagos de "amplio espectro"
se utilizan ocasionalmente de forma compasiva para tratar infecciones crónicas multirresistentes a los antibióticos,
cuando ningún medicamento autorizado es efectivo, recuerda Baptiste Gaborieau, coautor principal del artículo, médico intensivista en el Hospital Louis Mourier (AP-HP) e investigador en el laboratorio IAME (Universidad París Cité-Inserm).
Desde hace unos veinte años, gracias a su promoción por la OMS y, más recientemente, la realización de ensayos clínicos principalmente europeos, la fagoterapia vuelve a despertar interés."
Uno de los desafíos es saber qué bacteriófago será eficaz para combatir una infección dada, sabiendo que cada fago solo puede infectar ciertas cepas de bacterias. En el suelo o el agua donde los fagos están presentes naturalmente, circulan hasta encontrar el objetivo adecuado.
De este modo, científicos del Instituto Pasteur, del Inserm, del AP-HP y de la Universidad París Cité decidieron estudiar más de cerca las interacciones entre bacterias y fagos para averiguar si era posible predecir la eficacia de un bacteriófago frente a una cepa bacteriana concreta. El primer paso consistió en la creación de una base de datos de calidad con, por un lado, 403 cepas de bacterias
Escherichia coli y, por otro, 96 bacteriófagos. Un trabajo que requirió más de dos años de esfuerzo.
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Pusimos en contacto los fagos con las bacterias en cultivo y observamos qué bacterias fueron eliminadas. Estudiamos 350,000 interacciones y logramos identificar, a nivel del genoma de las bacterias, las características susceptibles de predecir la eficacia de los fagos", resume Aude Bernheim, autora principal del estudio y responsable del laboratorio Diversidad Molecular de Microbios en el Instituto Pasteur.
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Contrariamente a lo que se pensaba inicialmente, son los receptores en la superficie de las bacterias, y no sus mecanismos de defensa, los que determinan en primera instancia la capacidad de los bacteriófagos para infectar o no las bacterias, y los que predicen su eficacia," continúa Florian Tesson, coautor principal del artículo y doctorando en los laboratorios Diversidad Molecular de Microbios en el Instituto Pasteur y IAME en la Universidad París Cité-Inserm.
Gracias a este análisis preciso y completo de los mecanismos de interacción entre las bacterias y los fagos, los bioinformáticos del equipo pudieron diseñar un programa de inteligencia artificial optimizado y eficaz. Este último se basa en el análisis del genoma de las bacterias, y más particularmente en el análisis de las regiones implicadas en la codificación de los receptores de membrana de la bacteria, puerta de entrada de los fagos.
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Aquí no estamos frente a una " caja negra "
, y eso es lo que hace fuerte a nuestro modelo basado en IA. Sabemos exactamente cómo funciona, lo que nos ayuda a mejorar su rendimiento", subraya Hugo Vaysset, coautor principal del artículo y doctorando en el laboratorio Diversidad Molecular de Microbios en el Instituto Pasteur.
Después de más de dos años de desarrollo y entrenamiento, la IA fue capaz de predecir correctamente la eficacia de los bacteriófagos frente a las bacterias
E. coli de la base de datos en el 85 % de los casos, simplemente analizando el ADN de las bacterias.
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Es un resultado que supera nuestras expectativas", admite Aude Bernheim.
Para ir más lejos, los investigadores probaron su modelo en una nueva colección de cepas bacterianas de
E. coli responsables de neumonías y seleccionaron, para cada una de ellas, un "cóctel" a medida de tres bacteriófagos. En el 90 % de los casos, los bacteriófagos seleccionados a medida por la IA lograron su misión y destruyeron las bacterias presentes.
Este método, fácilmente utilizable en los laboratorios de biología hospitalaria, allana el camino en los próximos años para una selección personalizada y rápida de tratamientos por bacteriófagos en caso de diagnóstico de infección bacteriana por
Escherichia coli muy resistentes a los antibióticos.
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Aún debemos probar el comportamiento de los fagos en diferentes entornos, pero la prueba de concepto ya está hecha. Esperamos poder extenderlo a otras bacterias patógenas, ya que nuestra IA fue diseñada para adaptarse fácilmente a otros casos, y ofrecer en el futuro tratamientos de fagoterapia personalizados", concluye Aude Bernheim.
Fuente: Inserm