Una pequeña molécula identificada en el laboratorio Biomoléculas: diseño, aislamiento, síntesis (BioCIS) y llamada QAPHA podría constituir una herramienta terapéutica multiobjetivo para combatir el cáncer de pulmón mediante inmunoterapia.
Esto lo demuestra un estudio publicado en el
Journal for Immunotherapy of cancer realizado por químicos del CNRS en colaboración con un equipo del instituto Gustave Roussy.
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Con cerca de 2 millones de muertes cada año, el cáncer de pulmón se encuentra en el segundo lugar de los cánceres más comunes en el mundo. Incluso hoy, su forma más común presenta una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 18 % a pesar de los diversos tratamientos terapéuticos disponibles.
Vencer estas tumores resulta difícil, en gran parte porque las células cancerosas desarrollan una resistencia a los medicamentos. La citotoxicidad inducida por una quimioterapia de alta dosis puede en efecto desencadenar modificaciones epigenéticas en las células cancerosas. En particular, algunas modificaciones químicas de las histonas
* forman parte de los factores epigenéticos que controlan la expresión de los genes y permiten a las células cancerosas contrarrestar los efectos de la quimioterapia.
Dos enzimas, la histona acetilasa (HAC) y la histona desacetilasa (HDAC), controlan estas modificaciones químicas (adición o retiro de un grupo acetilo en las histonas). En el cáncer de pulmón, la sobreexpresión de las enzimas HDAC generalmente se asocia con un mal pronóstico. El tratamiento con inhibidores de HDAC podría mejorar este pronóstico al suprimir la resistencia a los medicamentos. Pero hasta hoy, solo cuatro inhibidores de la enzima HDAC han sido aprobados por la Food and Drug Administration de Estados Unidos, los cuales funcionan principalmente en cánceres de sangre y muy poco en tumores sólidos.
Recientemente, científicos del laboratorio Biomoléculas: diseño, aislamiento, síntesis (BioCIS, CNRS/Universidad Paris-Saclay), han identificado una pequeña molécula, llamada QAPHA,
** que inhibe eficazmente la enzima HDAC6. En colaboración con un equipo del Instituto Gustave Roussy, han estudiado su mecanismo de acción en un modelo murino de cáncer de pulmón.
Han podido demostrar que la inhibición por parte del QAPHA de HDAC6 provoca la muerte celular inmunogénica (Immune Cell Death) al aumentar ciertas proteínas asociadas con la muerte celular. Así, incluso a concentraciones muy bajas, el QAPHA induce una regresión tumoral completa en aproximadamente el 50 % al 70 % de los ratones tratados mediante inyección intratumoral.
¡Pero eso no es todo! El tratamiento con QAPHA también desencadena una respuesta inmunológica anticancerosa duradera contra el cáncer de pulmón en el ratón. Gracias a un estudio de proteómica química (análisis global de las proteínas) del espacio tumoral, han podido demostrar que el tratamiento con QAPHA genera una infiltración de los tumores por ciertos macrófagos y linfocitos T citotóxicos. ¿Y por qué? Porque está acompañado de una sobreexpresión de un receptor reconocido por el sistema inmunológico en la superficie de las células cancerosas que ya no pueden pasar desapercibidas.
Estos resultados alentadores hacen del QAPHA un nuevo inhibidor multiobjetivo muy prometedor capaz tanto de inducir la muerte celular como de fortalecer la respuesta antitumoral específica de los linfocitos T citotóxicos. El estudio, publicado en el
Journal for Immunotherapy of cancer, abre nuevas perspectivas terapéuticas en el tratamiento del cáncer de pulmón.
Referencia:
Dual molecule targeting HDAC6 leads to intratumoral CD4+ cytotoxic lymphocytes recruitment through MHC-II upregulation on lung cancer cells
Sarah Ducellier, Mélanie Demeules, Boris Letribot, Massimiliano Gaetani, Chloé Michaudel, Harry Sokol, Abdallah Hamze, Mouad Alami, Mégane Nascimento & Sébastien Apcher.
Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2024
https://doi.org/10.1136/jitc-2023-007588
Fuente: CNRS INC