El patrimonio genético no es una simple lista fija en el núcleo celular. Se despliega en una arquitectura cambiante, cuyos repliegues íntimos gobiernan el destino de las células. Un mapa de una precisión sin precedentes revela ahora los contornos de esta coreografía molecular, base de la vida y de las enfermedades.
Este gran avance científico, fruto de una colaboración internacional dentro del 4D Nucleome Project, revela la organización tridimensional y dinámica del genoma humano. Al estudiar células madre embrionarias y fibroblastos, los investigadores han capturado los principios que rigen la manera en que los cromosomas se pliegan e interactúan en el espacio confinado del núcleo, influyendo directamente en la actividad de los genes.
La arquitectura íntima del núcleo
A diferencia de la imagen lineal heredada de la secuenciación, el ADN adopta una conformación espacial extremadamente organizada. Forma bucles, dominios y compartimentos cuya geometría condiciona el acceso a las máquinas moleculares encargadas de leer la información genética. Esta estructura en 3D no es aleatoria; determina qué genes se activan o reprimen, esculpiendo así la identidad y la función de cada célula.
Para cartografiar este paisaje, los científicos fusionaron los datos de varias tecnologías genómicas de vanguardia. Este enfoque integrador permitió superar las limitaciones de cada método aislado. El resultado es un conjunto de modelos de alta resolución que capturan la variabilidad arquitectural de una célula a otra, ofreciendo una visión más matizada y realista de la vida intranuclear.
El trabajo, publicado en
Nature, identificó más de 140.000 interacciones en forma de bucles de cromatina por tipo celular. Estos bucles acercan físicamente secuencias de ADN distantes, como interruptores genéticos con los genes que controlan. El mapa preciso de estos puntos de anclaje moleculares es una clave para comprender los mecanismos fundamentales de la regulación génica.
Estructuras 3D unicelulares representativas del cromosoma 1 en células H1 (izquierda) y HFFc6 (derecha).
Crédito: Nature (2025) Predecir los efectos de las mutaciones por la forma
Una de las contribuciones más significativas de este estudio reside en el desarrollo de herramientas computacionales capaces de predecir cómo se plegará una secuencia de ADN. Este avance abre la perspectiva de predecir el impacto de variaciones genéticas en la estructura del genoma sin recurrir a experimentos de laboratorio. Es esencial para interpretar las mutaciones encontradas en regiones no codificantes, a menudo implicadas en enfermedades.
En efecto, muchas variaciones asociadas a patologías como el cáncer o trastornos del desarrollo no modifican directamente un gen, pero probablemente perturban su entorno estructural en 3D. El nuevo mapa proporciona un marco para identificar qué genes podrían verse afectados por estas alteraciones a distancia, vinculando así mutaciones crípticas con sus consecuencias biológicas.
Los investigadores también establecieron una guía metodológica rigurosa al comparar el rendimiento de las diferentes técnicas de cartografía genómica. Este referente permite a la comunidad científica elegir las herramientas más adecuadas para estudiar un aspecto específico de la organización nuclear, ya sean los bucles, los dominios cromosómicos o el posicionamiento en el núcleo.
La finalidad de estos trabajos es traslacional. Al haber observado anomalías estructurales del genoma en leucemias o tumores cerebrales, el equipo busca ahora explorar cómo dirigirse farmacológicamente a esta arquitectura, por ejemplo con inhibidores epigenéticos. Comprender la forma del genoma podría así conducir a nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas.
Autor del artículo: Cédric DEPOND
Fuente: Nature