Un equipo del Instituto Curie, del Inserm y del CNRS[1] ha revelado un nuevo mecanismo molecular, hasta ahora desconocido, que relaciona los estrógenos (hormonas sexuales femeninas) con el agravamiento de ciertos cánceres no tradicionalmente considerados como hormonodependientes, como el melanoma, el cáncer gástrico o incluso el cáncer de tiroides.
Estos trabajos, publicados en
Nature el 11 de junio de 2025, abren el camino a nuevas estrategias terapéuticas, en particular para mujeres en edad fértil.
Corte transversal de un melanoma con los MTA CD163+ (macrófagos asociados a tumores) teñidos en verde, los vasos sanguíneos en rojo y los núcleos celulares en gris. © 2019 Etzerodt et al. Un papel hormonal en los cánceres largamente subestimado
Aunque se acepta que los cánceres hormonodependientes representan alrededor del 20 % de los casos de cáncer en el mundo[2], este nuevo estudio cuestiona este panorama. A partir de un amplio análisis epidemiológico, los investigadores observaron que varios cánceres, en particular el melanoma, son más frecuentes en mujeres entre la pubertad y la menopausia que en hombres de la misma edad, período marcado por una fuerte exposición a los estrógenos.
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Empíricamente, los dermatólogos ya observaban una mayor incidencia de melanomas en mujeres jóvenes, especialmente después del embarazo. Buscamos comprender científicamente este fenómeno", explica el Dr. Lionel Larue, director de investigación en el Inserm, jefe de equipo en el Instituto Curie y coautor principal del estudio.
Un circuito molecular prometastásico inédito
Los análisis realizados permitieron identificar una vía de señalización hasta ahora desconocida, estrictamente dependiente del entorno hormonal femenino. Este circuito de regulación implica diferentes actores moleculares clave, entre ellos ESR1 (el receptor de estrógenos), que induce el receptor GRPR (para
Gastrin-releasing peptide receptor), provocando la activación de la vía prometastásica YAP1[3], la cual reprime la E-cadherina (ECAD), una molécula de adhesión célula-célula cuya disminución facilita la progresión tumoral. El circuito se cierra con la inducción de la transcripción de ESR1 tras la reducción del nivel de ECAD.
Así, este mecanismo favorece el crecimiento de los tumores, la migración e invasión de las células tumorales, así como su resistencia a la anoikis[4] —un proceso de muerte celular normalmente implicado en la prevención de la diseminación metastásica. Y se trata de un proceso particularmente activo en mujeres, ya que depende de la activación del receptor ESR1 por los estrógenos.
Un nuevo objetivo terapéutico prometedor
Es destacable que GRPR pertenece a la familia de los receptores acoplados a proteínas G (RCPG), que representan el 35 % de los objetivos de los medicamentos actualmente aprobados, pero siguen siendo subutilizados en oncología. Al administrar antagonistas específicos de GRPR en modelos preclínicos, los investigadores observaron una reducción significativa en la formación de metástasis.
Además de su implicación en la progresión tumoral, GRPR también desempeña un papel en la percepción del dolor. Su modulación podría, por tanto, frenar las metástasis y mejorar la calidad de vida de las pacientes. La implementación de terapias combinadas antiestrogénicas podría constituir un enfoque relevante en el tratamiento de melanomas y otros cánceres que presenten este circuito metastásico.
La edad y el sexo en el corazón de la medicina personalizada del mañana
Este importante descubrimiento pone de manifiesto una nueva faceta de las desigualdades de sexo frente al cáncer y subraya la importancia de integrar mejor los factores hormonales y biológicos en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento. También ofrece nuevas perspectivas para reorientar medicamentos existentes hacia su uso en oncología.
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Comprender mejor el impacto del sexo y la edad en el desarrollo de ciertos cánceres es esencial para avanzar en la medicina de precisión. Este trabajo sienta las bases de enfoques terapéuticos innovadores, prevalentes en mujeres, y abre perspectivas clínicas concretas", concluye el Dr. Lionel Larue, director de investigación en el Inserm.
Notas:
[1] Estos trabajos fueron dirigidos por el Dr. Lionel Larue, director de investigación en el Inserm, jefe del equipo Desarrollo normal y patológico de los melanocitos en la unidad Señalización, radiobiología y cáncer (Instituto Curie, Inserm, CNRS, Universidad Paris Saclay) y la Dra. Véronique Delmas, directora de investigación en el CNRS en el mismo equipo.
[2] Sung, H. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN 71, (2021).
[3] La vía YAP-1 es un mecanismo celular esencial que regula el crecimiento y la supervivencia de las células. Su disfunción está implicada en varias enfermedades, en particular el cáncer, lo que la convierte en un objetivo prometedor para nuevas terapias.
[4] La anoikis es un proceso de muerte celular programada que ocurre cuando las células pierden su anclaje al entorno. Este mecanismo es crucial para el mantenimiento de la homeostasis tisular y desempeña un papel importante en el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y la prevención de la formación de tumores.
Fuente: Inserm