El funcionamiento del cerebro se basa en el establecimiento de conexiones muy precisas entre las neuronas: las sinapsis. Un estudio reciente, publicado en
Nature Neuroscience, revela que la formación de diferentes tipos de sinapsis requiere varias etapas sucesivas de diversificación molecular durante el desarrollo cerebral de los mamíferos.
Este descubrimiento cuestiona un modelo teórico establecido desde hace más de 60 años y abre nuevas perspectivas para comprender los trastornos del neurodesarrollo relacionados con déficits sinápticos.
Las conexiones entre las neuronas, llamadas sinapsis, son las unidades funcionales indispensables del cerebro. Existen diferentes tipos, que permiten conectar entre sí una gran variedad de neuronas en circuitos complejos y precisos que regulan todas las funciones cerebrales.
En 1963, Roger Sperry propuso una hipótesis fundamental, llamada de "quimioafinidad": según esta teoría, cada tipo de sinapsis estaría definido por una combinación única de moléculas, determinada durante la génesis de las neuronas. Aunque décadas de investigación han permitido identificar muchas moléculas de adhesión involucradas en la formación y mantenimiento de los diferentes tipos de sinapsis, la existencia misma de combinaciones moleculares específicas para cada tipo de conexión, así como su papel instructivo durante el desarrollo, no habían sido demostrados hasta ahora.
Una nueva visión del desarrollo de la diversidad sináptica
En un estudio publicado en
Nature Neuroscience, los científicos revelaron un mecanismo inesperado del desarrollo de las sinapsis
gracias al estudio del cerebelo, una estructura cerebral que asegura la coordinación motora y participa en numerosos procesos cognitivos.
En esta estructura, las células de Purkinje reciben dos tipos de sinapsis excitatorias: las sinapsis de las fibras trepadoras y las de las fibras paralelas. Aunque estos dos tipos de conexiones se forman inicialmente en el mismo territorio de la célula de Purkinje, terminan ocupando territorios distintos y adquieren propiedades muy diferentes al alcanzar la madurez. Combinando enfoques de transcriptómica, bioinformática y manipulaciones genéticas en ratones, los científicos demostraron primero que combinaciones distintas de moléculas caracterizan estos dos tipos de sinapsis en la red madura.
Sin embargo, contrariamente a lo esperado, el estudio revela que estas combinaciones no están predeterminadas, sino que evolucionan de manera secuencial durante el desarrollo y la maduración de la red.
Reglas de desarrollo específicas para cada tipo de sinapsis
De manera sorprendente, los resultados también demuestran que las sinapsis de las fibras trepadoras y las fibras paralelas utilizan inicialmente una molécula presináptica común para establecer sus conexiones con las células de Purkinje. Posteriormente, las neuronas de las fibras trepadoras desarrollan progresivamente una firma molecular específica, liberando así nuevas moléculas de adhesión en sus sinapsis, mientras que las conexiones de las fibras paralelas conservan su identidad inicial.
Este descubrimiento explica por qué estos dos tipos de fibras comparten inicialmente el mismo territorio en las células de Purkinje antes de separarse en territorios distintos, una segregación que resulta directamente de la divergencia de sus códigos moleculares. Notablemente, estos códigos están en parte determinados por moléculas secretadas, en lugar de moléculas de adhesión "clásicas".
Finalmente, los científicos demostraron que la actividad eléctrica de las neuronas de las fibras trepadoras regula la maduración molecular de sus propias sinapsis, sugiriendo que factores externos, como la experiencia sensoriomotora, podrían modular de manera específica ciertos tipos de conexiones nerviosas durante este período temprano del desarrollo.
Hacia una mejor comprensión de los trastornos del neurodesarrollo
Este nuevo modelo de desarrollo secuencial de las conexiones neuronales podría aplicarse a otras regiones del cerebro donde diversas neuronas se conectan en territorios bien definidos de su objetivo, como en el cerebelo. Esta hipótesis se refuerza por la presencia de las moléculas identificadas en las sinapsis trepadoras y paralelas en todo el cerebro, donde podrían desempeñar un papel similar en la codificación de la identidad de las sinapsis.
A la izquierda: Imagen de microscopía que muestra células de Purkinje (cian) y una fibra trepadora con sus sinapsis (magenta).
A la derecha: Esta ilustración representa la evolución durante el desarrollo postnatal en ratones de los dos tipos de conexiones excitatorias en las células de Purkinje (negro): las sinapsis de las fibras trepadoras (rosa) y las fibras paralelas (verde). Inicialmente, estos dos tipos de sinapsis comparten la misma identidad molecular y el mismo territorio en la célula de Purkinje en crecimiento, pero sus territorios divergen cuando, al alcanzar la madurez, las sinapsis de las fibras trepadoras adquieren una identidad propia. La actividad neuronal modula en parte la identidad molecular y el territorio de las sinapsis de las fibras trepadoras.
© Maëla Paul, CIRB
Este descubrimiento fundamental abre nuevas perspectivas para comprender la complejidad del establecimiento de los circuitos cerebrales y el origen de algunos síntomas presentes en enfermedades del desarrollo cerebral, como los trastornos del espectro autista o la esquizofrenia.
Referencia:
Paul MA*, Sigoillot SM* et al., Stepwise molecular specification of excitatory synapse diversity onto cerebellar Purkinje cells.
Nature Neuroscience. Publicado en línea el 10 de diciembre de 2024.
https://doi.org/10.1038/s41593-024-01826-w
* Contribución equivalente.
Fuente: CNRS INSB