¿Por qué algunos tumores se propagan mientras que otros permanecen localizados? Los mecanismos que rigen el potencial metastásico de las células tumorales siguen siendo en gran medida desconocidos. Sin embargo, se trata de una cuestión crucial para optimizar el manejo de los pacientes.
A partir de células procedentes de tumores de colon, científicos de la Universidad de Ginebra (UNIGE) identificaron primero los criterios que influyen en el riesgo de metástasis, y luego las firmas de expresión genética que permiten evaluar su probabilidad. El equipo creó posteriormente una herramienta de inteligencia artificial (MangroveGS) capaz de transformar estos datos en predicciones para numerosos cánceres con una fiabilidad sin precedentes. Estos resultados, publicados en
Cell Reports, abren el camino a un manejo más preciso y al descubrimiento de nuevos objetivos terapéuticos.
Células humanas de cáncer de colon con comportamiento invasivo. Los núcleos de las células están en amarillo y los cuerpos celulares en rojo. Las protuberancias en forma de dedos de las células invasivas están en la región superior.
© Ariel Ruiz i Altaba, UNIGE "A menudo se atribuye el origen del cáncer a 'células anárquicas'", explica Ariel Ruiz i Altaba, profesor ordinario del Departamento de Medicina Genética y Desarrollo de la Facultad de Medicina de la UNIGE, quien dirigió este trabajo. "Sin embargo, es más bien necesario entender el cáncer como una forma desviada del desarrollo". Efectivamente, bajo el efecto de cambios genéticos y epigenéticos, programas suprimidos durante el desarrollo del organismo y los tejidos se reactivan para dar lugar a un tumor.
Así, lejos de ser un accidente anárquico, el cáncer responde a un programa ordenado. "Todo el desafío consiste, por tanto, en encontrar las claves para comprender su lógica y su forma. Y, en el caso de las metástasis, identificar las características de las células que se separarán del tumor para crear otra en otra parte del cuerpo".
Rastrear las células metastásicas
Las metástasis siguen siendo la principal causa de mortalidad en la mayoría de los cánceres, y en particular en los cánceres de colon, mama o pulmón. En la actualidad, el primer signo detectable del proceso metastásico es la presencia, en la sangre o en el sistema linfático, de células tumorales circulantes. Pero entonces ya es demasiado tarde para evitar su diseminación. Además, si las mutaciones que conducen a la formación de los tumores originales se comprenden bien, ninguna alteración genética única puede explicar por qué, en general, algunas células migran y otras no.
"La dificultad estriba en poder detallar la identidad molecular completa de una célula —un análisis que la destruye— mientras se observa su función, lo que requiere que permanezca viva", explica el profesor Ruiz i Altaba. "Para ello, aislamos, clonamos y cultivamos células tumorales", añade Arwen Conod, maestra asistente en el Departamento de Medicina Genética y Desarrollo de la Facultad de Medicina de la UNIGE y co-primera autora de este estudio. "Estos clones fueron luego evaluados in vitro y en un modelo de ratón para observar su capacidad de migrar a través de un filtro biológico real y generar metástasis".
El análisis de la expresión de varios cientos de genes, realizado en una treintena de clones procedentes de dos tumores primarios de colon, permitió identificar gradientes de expresión genética estrechamente ligados a su potencial migratorio. En este contexto, la evaluación precisa del potencial metastásico no depende del perfil de una sola célula, sino de la suma de las interacciones entre las células cancerosas emparentadas que forman un conjunto.
Un algoritmo de predicción ultra fiable
Las firmas de expresión genética obtenidas se integraron en un modelo de inteligencia artificial desarrollado por el equipo ginebrino. "La gran novedad de nuestra herramienta, llamada 'Mangrove Gene Signatures' o 'MangroveGS', es explotar decenas, incluso cientos de firmas de genes. Esto la hace particularmente resistente a las variaciones individuales", explica Aravind Srinivasan, asistente en el Departamento de Medicina Genética y Desarrollo de la Facultad de Medicina de la UNIGE y co-primer autor de este estudio.
Tras el entrenamiento, el modelo alcanzó una precisión cercana al 80% para predecir la aparición de metástasis y recidivas del cáncer de colon, un resultado muy superior a las herramientas ya existentes. Además, las firmas derivadas del cáncer de colon también pueden predecir el potencial metastásico de otros cánceres, como los de estómago, pulmón o mama.
Un paso importante para la clínica y la investigación
Gracias a MangroveGS, son suficientes las muestras del tumor: las células pueden analizarse y su ARN secuenciado en el hospital, y luego la puntuación de riesgo metastásico se transmite rápidamente a los oncólogos y pacientes desde un portal Mangrove cifrado, encargado de analizar los datos anonimizados.
"Esta información permitirá evitar el sobretratamiento de los pacientes de bajo riesgo, limitando así los efectos secundarios y los costes innecesarios, al tiempo que se intensifica la vigilancia y el tratamiento de aquellos cuyo riesgo es muy elevado", añade Ariel Ruiz i Altaba. "También ofrece la posibilidad de optimizar la selección de participantes en los ensayos clínicos, lo que reduce el número de voluntarios requeridos, aumenta la potencia estadística de los estudios y aporta un beneficio terapéutico a los pacientes que más lo necesitan".
Este trabajo se realizó especialmente con el apoyo del Fondo Nacional Suizo (FNS), de la Fundación Suiza para la Investigación del Cáncer y del DIP del Estado de Ginebra.
Fuente: Universidad de Ginebra