Streptococcus pyogenes, o Estreptococo del Grupo A (EGA), es un temible pat贸geno responsable de m谩s de 517 000 muertes anuales en todo el mundo.
Durante una infecci贸n experimental por EGA, aparece
in vivo un mutante que, sin embargo, presenta una virulencia atenuada. En un art铆culo publicado en
Nature Communications, los cient铆ficos explican las razones que provocan esta parad贸jica aparici贸n de un mutante que afecta al contenido de la membrana, y las implicaciones de este descubrimiento para la identificaci贸n de nuevos objetivos terap茅uticos.
El regulador de la v铆a de bios铆ntesis de los 谩cidos grasos en los estreptococos y su papel en la infecci贸n
La membrana lip铆dica es clave en todas las transacciones celulares. Numerosas bacterias sintetizan 谩cidos grasos, precursores de los l铆pidos, componentes esenciales de las membranas,
via la v铆a de s铆ntesis llamada FASII. En el temible pat贸geno
Streptococcus pyogenes, o Estreptococo del Grupo A (EGA), responsable de m谩s de 517 000 muertes anuales en todo el mundo, la expresi贸n de los genes de esta v铆a depende de la actividad de una prote铆na llamada FabT, que se fija en el ADN y reprime la expresi贸n de los genes FASII.
Los cient铆ficos se interesaron en el papel de FabT durante la infecci贸n por EGA. Se vieron intrigados por una paradoja: aunque los defectos en FabT se asocian a una virulencia atenuada en modelos animales, mutantes espont谩neos de FabT emergen
in vivo.
La ambivalencia entre FabT como represor necesario para la infecci贸n y la aparici贸n de mutantes fabT
FabT act煤a como un represor de FASII, lo que se traduce en una incorporaci贸n de 谩cidos grasos ex贸genos (AGE) en reemplazo de su s铆ntesis. Las cepas mutantes para FabT han perdido la se帽al que detiene la s铆ntesis de AG, incluso cuando los AGE est谩n disponibles. Como resultado, producen AG m谩s largos, lo que provoca defectos en la membrana. Adem谩s, esta s铆ntesis induce un mayor consumo de nutrientes, provocando un mayor desperdicio de energ铆a, sin permitir el crecimiento bacteriano. Estos dos defectos conducen a la muerte bacteriana.
De hecho, el mutante no logra desarrollarse
ex vivo en tejido humano, ni en c茅lulas o en filtrados celulares y tisulares, situaciones donde los nutrientes son limitados. Estas caracter铆sticas explican la necesidad de FabT durante la infecci贸n. A la inversa, los mutantes
fabT muestran una ventaja de crecimiento con respecto a la cepa salvaje cuando est谩n expuestos a AGE saturados, presentes, por ejemplo, en espacios intersticiales. En efecto, los AG saturados son t贸xicos tras su incorporaci贸n por la cepa salvaje.
Los cient铆ficos demostraron que la actividad continua de FASII, como en el mutante
fabT, impide esta incorporaci贸n. Adem谩s, se obtuvieron mutantes espont谩neos de
fabT in vitro durante el cultivo de la cepa salvaje en presencia de AGE saturados. Adem谩s, un modelo de m煤sculo
ex vivo, que es rico en AG saturados, revel贸 que el mutante
fabT tiene una ventaja de crecimiento marcada en comparaci贸n con la cepa salvaje. De hecho, la supervivencia del mutante
fabT, o del EGA salvaje, depende de la localizaci贸n de la bacteria.
Modelo de emergencia de mutantes fabT cuya virulencia est谩 atenuada
A: Los 谩cidos grasos saturados favorecen la aparici贸n de mutantes fabT, que son resistentes a su toxicidad en el contacto inicial con el hu茅sped.
B: Los mutantes fabT sufren estr茅s metab贸lico en ambientes pobres en nutrientes, limitando su crecimiento bacteriano durante la infecci贸n.
漏 Clara Lambert, Paprapach Wongdontree, Alexandra Gruss, Agn猫s Fouet Estos resultados elucidan la raz贸n de ser de los mutantes emergentes
fabT, que mejoran la supervivencia en biotopos ricos en l铆pidos compuestos por AG saturados, pero conducen a un callej贸n sin salida gen茅tico durante la infecci贸n.
Estos equipos hab铆an demostrado previamente que inhibir la v铆a FASII no era una opci贸n terap茅utica debido a la incorporaci贸n de AGE
in vivo por diferentes especies bacterianas Gram-positivas. El presente estudio indica que, por el contrario, hacer que la s铆ntesis de FASII sea constitutiva al inhibir FabT es perjudicial para la infecci贸n
in vivo. Por lo tanto, FabT es un posible objetivo terap茅utico para nuevas terapias contra pat贸genos Gram-positivos espec铆ficos, incluidos EGA,
Streptococcus agalactiae,
Streptococcus pneumoniae y
Enterococcus faecalis.
Referencia:
The double-edged role of FASII regulator FabT in Streptococcus pyogenes infection. Lambert C, Gaillard M, Wongdontree P, Bachmann C, Hautcoeur A, Gloux K, Guilbert T, M茅hats C, Prost B, Solgadi A, Abreu S, Andrieu M, Poyart C, Gruss A* y Fouet A*.
4 de octubre de 2024,
Nature Communication, DOI:
10.1038/s41467-024-52637-3
Fuente: CNRS INSB