🦎 Wissenschaftler entdecken, wie einige Wirbeltiere ihre Gliedmaßen nachwachsen lassen

Einige Tiere auf der Welt besitzen die Fähigkeit, Gewebe zu regenerieren, was es ihnen ermöglicht, Teile von Gliedmaßen oder ganze Gliedmaßen nach einer Amputation nachwachsen zu lassen.

In einer in der Zeitschrift PNAS veröffentlichten Studie zeigt ein Forschungsteam des Inserm, der Universität Montpellier und des CHU Montpellier, dass Mäuseembryonen, die im Labor gezüchtet werden, die Regeneration von vorderen Gliedmaßenknospen, wie den Vorderbeinen, nur in einem extrem kurzen Zeitraum initiieren können: zwischen 10,5 und 12,5 Tagen nach der Befruchtung, zu dem Zeitpunkt, an dem sich die Gliedmaßenknospen gerade erst zu bilden beginnen. Außerhalb dieses Zeitfensters verschwindet diese Fähigkeit vollständig.


Die Wissenschaftler zeigen, dass dieses Phänomen auf einer spezifischen Population von Neuralleistenzellen beruht, von denen bekannt ist, dass sie eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung vieler Gewebe spielen. Ihre Ergebnisse legen nahe, dass diese Zellen im Zentrum der Regenerationsmechanismen bei allen Wirbeltieren stehen. Dem Team gelang es außerdem, nach einer Amputation eine Regeneration zu induzieren, indem es diese Zellen in einen Embryo transplantierte, dem sie fehlten und der seine Regenerationsfähigkeit verloren hatte.


Diese im Rahmen des Forschungsprogramms Biotherapien und Bioproduktion innovativer Therapien durchgeführte Studie markiert einen neuen Schritt in Richtung einer regenerativen Medizin, die in der Lage ist, biologisches Gewebe und seine Funktionen wiederherzustellen.

Im Gegensatz zu Echsen und Salamandern, deren Schwanz nachwachsen kann, ist die Regeneration von Gewebe bei Säugetieren sehr begrenzt. Es gibt jedoch einige bekannte Ausnahmen: Hirsche erneuern jedes Jahr ihr Geweih, und Kaninchen können ausgeschnittenes Gewebe in ihren Ohren reparieren.

Eine weitere bemerkenswerte Ausnahme betrifft Mäuseembryonen. Eine frühere Studie [1] zeigte, dass bei diesen die Regeneration von vorderen Gliedmaßenknospen (den Vorderbeinen) im Verlauf des zehnten Tages nach der Befruchtung möglich ist. Bisher war jedoch unbekannt, wie lange diese Fähigkeit andauert und welche biologischen und zellulären Mechanismen sie ermöglichen.


Eine neue Studie, die im Rahmen des Forschungsprogramms Biotherapien und Bioproduktion innovativer Therapien durchgeführt und vom Investitionsplan Frankreich 2030 finanziert wird, der vom Inserm und dem CEA geleitet wird, liefert nun Antworten auf diese Fragen. Die in der Zeitschrift PNAS veröffentlichte Arbeit wurde von einem Forschungsteam des Inserm, der Universität Montpellier und des CHU Montpellier geleitet.

"Unsere Entdeckung zeigt, dass Mäuseembryonen die Regeneration der vorderen Gliedmaßenknospen nur in einem extrem engen Zeitfenster der Entwicklung initiieren können: zwischen 10,5 und 12,5 Tagen nach der Befruchtung, zu dem Zeitpunkt, an dem sich die Knospen gerade erst zu bilden beginnen, erklärt Farida Djouad, letzte Autorin dieser Studie. Außerhalb dieses Zeitraums verschwindet diese Fähigkeit vollständig."


Konkret amputierten die Wissenschaftler die vordere Gliedmaßenknospe von im Labor gezüchteten Mäuseembryonen 10,5 Tage nach der Befruchtung und beobachteten, dass die Knospe in den folgenden 24 Stunden begann, sich zu regenerieren. Wenn das gleiche Experiment jedoch 12,5 Tage nach der Befruchtung durchgeführt wurde, wurde keine Regeneration festgestellt.

Die Studie zeigt, dass diese Fähigkeit auf einer spezifischen Population von Zellen beruht, die als Neuralleistenzellen bezeichnet werden und von denen bekannt ist, dass sie eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung des Nervensystems, des Gesichtsskeletts und vieler Gewebe spielen.

Innerhalb von drei Stunden nach der Amputation wandern diese Zellen in das verletzte Gebiet und beteiligen sich an der Bildung eines Blastemas, einer Ansammlung unreifer Zellen, die für das Nachwachsen verantwortlich sind. "Wenn diese Zellen fehlen, schlägt die Regeneration fehl. Aber wenn man sie wieder transplantiert, scheint diese Fähigkeit wiederhergestellt werden zu können", betont Farida Djouad.

Mithilfe von DNA-Chips, die die Analyse der Aktivität Tausender Gene gleichzeitig ermöglichen, zeigten die Wissenschaftler, dass die Gene bmp4 und fgf8, spezifische Marker, die bereits im Embryonalstadium während der Gliedmaßenbildung aktiviert werden, nach der Amputation verloren gingen, aber bei der Regeneration reaktiviert wurden. Dies unterstreicht ihre wesentliche Rolle bei der Wiederherstellung der amputierten Strukturen.

Andere Gene, WNT1 und FOXD3, die für Neuralleistenzellen charakteristisch sind und normalerweise in einem noch früheren Stadium beim Embryo aktiv sind (zwischen dem 8. und 10. Tag nach der Befruchtung, wenn sich die Gliedmaßenknospen zu bilden beginnen), wurden ebenfalls reaktiviert. "Diese zeitweilige Reaktivierung scheint es den Zellen zu ermöglichen, in einen jüngeren und flexibleren Zustand zurückzukehren, der in der Lage ist, mobilisiert zu werden und am Wiederaufbau der Gewebe teilzunehmen", fährt die letzte Autorin fort.

Frühere Studien hatten bereits die Rolle von Neuralleistenzellen bei der Regeneration von Schwänzen oder Gliedmaßen bei Molchen [2] sowie bei der Regeneration der Fingerspitzen bei Mäuseembryonen [3] aufgezeigt.

"Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Neuralleistenzellen im Zentrum der Regenerationsmechanismen bei allen Wirbeltieren stehen, von Amphibien bis zu Säugetieren", erklärt Jholy De La Cruz, Co-Erstautor der Studie.

Diese Ergebnisse bieten einen Anfang einer Erklärung für den Verlust der Regenerationsfähigkeit bei erwachsenen Mäusen: Die Neuralleistenzellen sind vorhanden, aber sie können die für die Geweberegeneration notwendigen Gene, die im Embryonalzustand exprimiert werden, nicht mehr reaktivieren.

Das Forschungsteam möchte nun herausfinden, ob diese Mechanismen auch beim Menschen existieren.

"Langfristig hoffen wir, dass unsere Arbeit zu einem besseren Verständnis der Geweberegeneration beiträgt, auch beim Menschen, und wie es eines Tages möglich sein könnte, diese Mechanismen zu therapeutischen Zwecken zu reaktivieren", schließt Farida Djouad.

Anmerkungen:


[1] Chan WY, Lee KK, Tam PP. Regenerative capacity of forelimb buds after amputation in mouse embryos at the early-organogenesis stage. J Exp Zool. 1991 Oct;260(1):74-83. doi: 10.1002/jez.1402600110. PMID: 1791423.

[2] Kumar A, Godwin JW, Gates PB, Garza-Garcia AA, Brockes JP. Molecular basis for the nerve dependence of limb regeneration in an adult vertebrate. Science. 2007 Nov 2;318(5851):772-7. doi: 10.1126/science.1147710. PMID: 17975060; PMCID: PMC2696928.

[3] Johnston AP, Yuzwa SA, Carr MJ, Mahmud N, Storer MA, Krause MP, Jones K, Paul S, Kaplan DR, Miller FD. Dedifferentiated Schwann Cell Precursors Secreting Paracrine Factors Are Required for Regeneration of the Mammalian Digit Tip. Cell Stem Cell. 2016 Oct 6;19(4):433-448. doi: 10.1016/j.stem.2016.06.002. Epub 2016 Jul 1. PMID: 27376984.

Quelle: Inserm