Was wäre, wenn wir die Stammzellen unseres Immunsystems verjüngen könnten?
In einer gemeinsamen Studie, die in
Cell Stem Cell veröffentlicht wurde, haben Forscher einen vielversprechenden Ansatz untersucht. Indem sie auf die "Recyclingzentren" unserer Zellen abzielten, gelang es dem Team, bestimmte Eigenschaften alternder muriner Stammzellen wiederherzustellen. Dieser Durchbruch eröffnet Perspektiven für ein gesünderes Altern und die Entwicklung von Therapien gegen Blutkrebs.
Die Alterung des Blutes
Unser Knochenmark beherbergt hämatopoetische Stammzellen (HSZ), die als die "Mutterzellen" des Blutes betrachtet werden können. Ihre Aufgabe ist es, ständig neue rote Blutkörperchen, die Sauerstoff transportieren, Blutplättchen zur Blutstillung und weiße Blutkörperchen, die unser Immunsystem ausmachen, zu produzieren.
Mit dem Alter altern und verschleißen diese Mutterzellen. Sie verlieren ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung, was zu einer Schwächung des Immunsystems und einem erhöhten Risiko für Infektionen und Blutkrankheiten, einschließlich Blutkrebs, führt.
Eine Entdeckung im Herzen des zellulären "Recyclingzentrums"
Die Forscher entdeckten, dass der Schlüssel zu diesem Alterungsprozess in den Lysosomen liegt. Man kann sich ein Lysosom als das Abbauzentrum der Zelle vorstellen, das auch als Recycling- und Lagerbehälter fungiert. Es baut Abfallstoffe ab und wandelt sie in neue Energiequellen um.
Mithilfe modernster Einzelzell-Analysetechnologien ("single-cell"), die es Wissenschaftlern ermöglichen, den Gesundheitszustand von Zellen einzeln zu untersuchen, und zahlreichen funktionellen Ansätzen entdeckte das Team, dass diese Recycling-Einheiten bei alten Mäusen zu selten und "außer Kontrolle" geraten. Sie werden übermäßig sauer und funktionieren nicht mehr richtig. Dies führt zu einer Anhäufung von molekularem "Abfall", der einen Zustand chronischer Entzündung auslöst. Um die Zuverlässigkeit dieser Ergebnisse sicherzustellen, wurden alle zugrundeliegenden Mechanismen zunächst
ex vivo untersucht, bevor sie erfolgreich
in vivo bei Mäusen bestätigt wurden.
Hauptentdeckungen der Studie:
- Eine gezielte Umkehrung: Durch die Verwendung eines spezifischen Inhibitors (V-ATPase-Inhibitor), um die lysosomale Hyperaktivität abzuschwächen, gelang es den Forschern, die Integrität der Lysosomen und die Funktion der Stammzellen wiederherzustellen.
- Eine um das 8-fache gesteigerte Effizienz: Die
ex vivo-Behandlung dieser alternden Stammzellen mit diesem Inhibitor steigerte ihre Fähigkeit, nach
in vivo-Transplantation neue Blutzellen zu produzieren, um mehr als das Achtfache.
- Unterdrückung der Entzündung: Die Behandlung reduzierte die Aktivierung des cGAS-STING-Signalwegs, eines Haupttreibers chronischer Entzündungen und der Stammzellalterung, indem sie der Zelle half, mitochondriale DNA-Abfälle besser zu verarbeiten.
Perspektiven
Diese Ergebnisse bieten eine vielversprechende Roadmap für therapeutische Strategien, die darauf abzielen:
- Altersbedingte Blutstörungen umzukehren.
- Die Ergebnisse von Knochenmarktransplantationen bei älteren Patienten zu verbessern.
- Protokolle für Gentherapien zu optimieren, die auf gesunden und robusten Stammzellen basieren.
Dieses Projekt beleuchtet den Erfolg einer strategischen Partnerschaft, die 2023 initiiert wurde, als Professorin Saghi Ghaffari während eines Sabbaticals dem Labor von Mickaël Ménager am Institut Imagine beitrat. Diese Zusammenarbeit ermöglichte es, zwei Expertisen zu vereinen: die des Mount Sinai in der Stammzellbiologie und die des Instituts
Imagine in der Einzelzell-Genomik und Computerbiologie.
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Indem wir unsere Expertisen in Technologien, die es ermöglichen, auf Einzelzellebene zu arbeiten, mit einem tiefen biologischen Verständnis der Stammzellalterung kombinierten, konnten wir die Fähigkeit der Stammzellen, sich zu erneuern und Immunzellen bei älteren Individuen zu produzieren, auf ein Niveau verbessern, das mit dem von Stammzellen junger Individuen vergleichbar ist", erklärt Mickaël Ménager, Leiter des Labors SCInflaNet: Einzelzell-Entzündungsreaktionen und Multi-OMICs-Netzwerke am Institut Imagine und Forschungsdirektor des Inserm.
Quelle: Inserm