Die Enden der Chromosomen, die als Telomere bezeichnet werden, verkürzen sich mit dem Alter. Sie fungieren als molekularer Taktgeber für die Zelle. Eine vorzeitige Verkürzung dieser DNA-Sequenzen ist die Ursache für genetische Erkrankungen: die Telomeropathien, deren Ursache in vielen Fällen noch nicht bestimmt ist.
In einem in
Genes and Development veröffentlichten Artikel haben Wissenschaftler ein neues Gen identifiziert, das für diese Krankheiten verantwortlich ist, und dabei teilweise seine Funktion entschlüsselt.
Telomere sind wiederholte DNA-Sequenzen, die an den Enden der Chromosomen lokalisiert sind und eine wesentliche Rolle für die Stabilität des Genoms spielen. Sie verkürzen sich auf natürliche Weise im Laufe der Zeit und sind daher an vielen biologischen Prozessen beteiligt, wie der Alterung und der Tumorentstehung.
Eine vorzeitige Verkürzung dieser Sequenzen ist auch die Ursache für genetische Erkrankungen (oder Telomeropathien) wie Dyskeratosis congenita, Knochenmarkinsuffizienz, idiopathische pulmonale Fibrosen... In etwa 40 % der Fälle ist die genetische Ursache dieser Krankheiten noch nicht charakterisiert.
RPA2, ein neues Gen im Zusammenhang mit Telomeropathien
In einem Artikel, der in der Zeitschrift
Genes and Development veröffentlicht wurde, haben Wissenschaftler bei zwei Patienten mit Lungenfibrose eine seltene heterozygote Variation im Gen RPA2 identifiziert, das für eine der Untereinheiten des RPA-Komplexes (Replication Protein A) kodiert.
RPA ist ein heterotrimerer Proteinkomplex (RPA1/2/3), der DNA bindet und an der Replikation und Reparatur des Genoms sowie möglicherweise an der Telomerreplikation beteiligt ist. Diese Patienten wiesen ebenfalls abnormal kurze Telomere und Anzeichen einer vorzeitigen Alterung auf.
Verständnis seiner Funktion für eine bessere Behandlung der Krankheit
Die Wissenschaftler untersuchten anschließend den Einfluss dieser Mutation auf die Stabilität der Telomere mit Hilfe genetisch veränderter menschlicher Zelllinien, die mit molekularen Scheren (CrispRCas9) modifiziert wurden. Sie zeigten, dass die Mutation im Gen RPA2 tatsächlich für die Krankheit und die Verkürzung der Telomere bei diesen Patienten verantwortlich ist. Darüber hinaus konnten sie die Rolle von RPA in der Telomerreplikation beim Menschen aufzeigen.
Diese Arbeit weist darauf hin, dass bei Symptomen, die mit diesen Telomeropathien in Verbindung stehen, Variationen in den
RPA-Genen genau berücksichtigt werden sollten, um die potenzielle Entwicklung einer Lungenfibrose, einer fortschreitenden Knochenmarkinsuffizienz, einer Lebererkrankung oder anderer mit vorzeitiger Alterung verbundener Erkrankungen vorherzusagen.
Metaphasen-Ausstrich eines Kerns einer genetisch veränderten Zelle. Diese Zelle trägt in ihrem Genom dieselbe Mutation wie die, die im Gen RPA2 bei Patienten mit Telomeropathien identifiziert wurde. Die Chromosomenarme sind blau markiert, die Telomere rot.
Unter normalen Bedingungen wird an jedem Ende der Chromosomen ein telomerisches Signal nachgewiesen. Zellen, die eine Mutation im Gen RPA2 aufweisen, zeigen einen hohen Anteil an telomerischen Anomalien wie Fusionen, Verluste und multitelomerische Signale.
© Rima Kochman und Stéphane Coulon
Kochman R, Ba I, Yates M, et al. Heterozygous RPA2 variant as a novel genetic cause of telomere biology disorders.
Genes Dev. 2024;38(15-16):755-771. Published 2024 Sep 19. doi:
10.1101/gad.352032.124
Quelle: CNRS INSB