Warum breiten sich manche Tumoren aus, während andere lokalisiert bleiben? Die Mechanismen, die das metastatische Potenzial von Tumorzellen steuern, sind weitgehend unbekannt. Dabei handelt es sich um eine entscheidende Frage für die Optimierung der Behandlung von Patientinnen und Patienten.
Ausgehend von Zellen aus Dickdarmtumoren haben Wissenschaftler der Universität Genf (UNIGE) zunächst die Kriterien identifiziert, die das Metastasierungsrisiko beeinflussen, und dann Genexpressionssignaturen, die die Bewertung dieser Wahrscheinlichkeit ermöglichen. Das Team schuf anschließend ein Werkzeug der künstlichen Intelligenz (MangroveGS), das in der Lage ist, diese Daten mit bisher unerreichter Zuverlässigkeit in Vorhersagen für viele Krebsarten umzuwandeln. Diese Ergebnisse, veröffentlicht in
Cell Reports, ebnen den Weg für eine präzisere Behandlung und die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele.
Humane Dickdarmkrebszellen mit invasivem Verhalten. Die Zellkerne sind gelb und die Zellkörper rot. Die fingerförmigen Ausstülpungen der invasiven Zellen befinden sich im oberen Bereich.
© Ariel Ruiz i Altaba, UNIGE "Der Ursprung von Krebs wird oft auf 'anarchische Zellen' zurückgeführt", erklärt Ariel Ruiz i Altaba, ordentlicher Professor an der Abteilung für Genetische Medizin und Entwicklung der Medizinischen Fakultät der UNIGE, der diese Arbeit leitete. "Man muss Krebs jedoch eher als eine entstellte Form der Entwicklung verstehen." Unter dem Einfluss genetischer und epigenetischer Veränderungen werden tatsächlich Programme wieder aktiviert, die während der Entwicklung des Organismus und der Gewebe unterdrückt wurden, und geben so einem Tumor Ursprung.
So folgt Krebs, weit davon entfernt, ein anarchischer Unfall zu sein, einem geordneten Programm. "Die ganze Herausforderung besteht also darin, die Schlüssel zu finden, um seine Logik und Form zu erfassen. Und, im Fall von Metastasen, die Eigenschaften der Zellen zu identifizieren, die sich vom Tumor lösen, um woanders im Körper einen neuen zu bilden.
Metastatische Zellen aufspüren
Metastasen bleiben die Haupttodesursache bei den meisten Krebsarten, insbesondere bei Dickdarm-, Brust- oder Lungenkrebs. Derzeit ist das erste nachweisbare Zeichen des Metastasierungsprozesses das Vorhandensein von zirkulierenden Tumorzellen im Blut oder im Lymphsystem. Doch dann ist es bereits zu spät, um ihre Ausbreitung zu verhindern. Darüber hinaus sind, auch wenn die Mutationen, die zur Bildung der ursprünglichen Tumore führen, gut verstanden sind, keine einzelnen genetischen Veränderungen in der Lage zu erklären, warum im Allgemeinen manche Zellen wandern und andere nicht.
"Die Schwierigkeit besteht darin, die vollständige molekulare Identität einer Zelle detailliert zu erfassen – eine Analyse, die sie zerstört – und gleichzeitig ihre Funktion zu beobachten, was erfordert, dass sie am Leben bleibt", erklärt Professor Ruiz i Altaba. "Dafür haben wir Tumorzellen isoliert, geklont und kultiviert", fügt Arwen Conod hinzu, Oberassistentin an der Abteilung für Genetische Medizin und Entwicklung der Medizinischen Fakultät der UNIGE und Co-Erstautorin dieser Studie. "Diese Klone wurden anschließend in vitro und in einem Mausmodell bewertet, um ihre Fähigkeit zu beobachten, durch einen echten biologischen Filter zu wandern und Metastasen zu erzeugen."
Die Analyse der Expression mehrerer hundert Gene, durchgeführt an etwa dreißig Klonen aus zwei primären Dickdarmtumoren, ermöglichte die Identifizierung von Genexpressionsgradienten, die eng mit ihrem Wanderungspotenzial verbunden sind. In diesem Zusammenhang hängt die genaue Bewertung des metastatischen Potenzials nicht vom Profil einer einzelnen Zelle ab, sondern von der Summe der Interaktionen zwischen verwandten Krebszellen, die ein Ensemble bilden.
Ein äußerst zuverlässiger Vorhersagealgorithmus
Die erhaltenen Genexpressionssignaturen wurden in ein von dem Genfer Team entwickeltes Modell der künstlichen Intelligenz integriert. "Die große Neuheit unseres Werkzeugs, genannt 'Mangrove Gene Signatures' oder 'MangroveGS', besteht darin, Dutzende, ja Hunderte von Gensignaturen zu nutzen. Das macht es besonders resistent gegen individuelle Schwankungen", erklärt Aravind Srinivasan, Assistent an der Abteilung für Genetische Medizin und Entwicklung der Medizinischen Fakultät der UNIGE und Co-Erstautor dieser Studie.
Nach dem Training erreichte das Modell eine Genauigkeit von fast 80 % bei der Vorhersage des Auftretens von Metastasen und Rückfällen bei Dickdarmkrebs – ein Ergebnis, das weit über den bereits existierenden Werkzeugen liegt. Darüber hinaus können die aus dem Dickdarmkrebs abgeleiteten Signaturen auch das metastatische Potenzial anderer Krebsarten wie Magen-, Lungen- oder Brustkrebs vorhersagen.
Ein wichtiger Schritt für Klinik und Forschung
Dank MangroveGS reichen Proben aus dem Tumor aus: Die Zellen können im Krankenhaus analysiert und ihre RNA sequenziert werden, dann wird der Metastasierungsrisiko-Score schnell über ein verschlüsseltes Mangrove-Portal an die Onkologen und Patientinnen und Patienten übermittelt, das für die Analyse der anonymisierten Daten zuständig ist.
"Diese Information wird es ermöglichen, eine Überbehandlung von Patientinnen und Patienten mit geringem Risiko zu vermeiden und so Nebenwirkungen und unnötige Kosten zu begrenzen, während die Überwachung und Behandlung derjenigen mit stark erhöhtem Risiko intensiviert wird", fügt Ariel Ruiz i Altaba hinzu. "Sie bietet auch die Möglichkeit, die Auswahl der Teilnehmenden an klinischen Studien zu optimieren, was die Anzahl der benötigten Freiwilligen verringert, die statistische Aussagekraft der Studien erhöht und den Patientinnen und Patienten, die es am meisten benötigen, einen therapeutischen Nutzen bringt."
Diese Arbeit wurde unter anderem mit Unterstützung des Schweizerischen Nationalfonds (SNF), der Schweizerischen Krebsforschung und dem DIP des Staates Genf durchgeführt.
Quelle: Universität Genf