Die Migration der T-Lymphozyten bestimmt ihre Fähigkeit, das Tumorwachstum zu kontrollieren. In einem Artikel, der in der Zeitschrift
Nature Communications veröffentlicht wurde, enthüllen Wissenschaftler die entscheidende Rolle des Mitochondrienstoffwechsels bei der Bewegung der T-Lymphozyten innerhalb von Tumoren. Diese Entdeckung eröffnet die Möglichkeit, neue Ansätze zu entwickeln, um die Wirksamkeit der aktuellen Immuntherapien zu erhöhen.
Bei vielen soliden Tumoren sind die T-Lymphozyten nicht in der Lage, sich richtig zu bewegen, um die Krebszellen zu erreichen. Diese Migrationsanomalie ist einer der Hauptgründe für das Scheitern der aktuellen Immuntherapien. Daher ist es dringend notwendig, die Mechanismen zu verstehen, die in der Wanderung der T-Lymphozyten involviert sind, um Strategien zu entwerfen, die diese Funktion verstärken.
Durch die Verwendung der dynamischen Bildmikroskopie, die es ermöglicht, die Bewegung der Zellen zu verfolgen, auf
ex vivo-Modellen, haben die Forscher die Bedeutung des Stoffwechsels bei der intratumoralen Migration der T-Lymphozyten hervorgehoben. Die Ergebnisse zeigen, dass im Gegensatz zu Krebszellen die T-Zellen nicht die Energie nutzen, die durch den Abbau von Zucker im Zytoplasma der Zellen (Glykolyse) freigesetzt wird, um sich zu bewegen.
Stattdessen nutzen sie die Energie aus dem Mitochondrienstoffwechsel, der im Herzen der Zelle in Form von Adenosintriphosphat (ATP) produziert wird. Dieses spielt daher eine entscheidende Rolle bei der Migration der T-Lymphozyten. Weitere Experimente haben neben dem ATP auch die reaktiven Sauerstoffderivate (ROS), die von den Mitochondrien produziert werden, als Antriebselemente für die Mobilität der T-Zellen identifiziert.
Die Mobilität der T-Zellen im Herzen der Tumoren verstärken
Durch den Einsatz von Mausmodellen in der Studie zu Lungenkrebs haben die Autoren ebenfalls gezeigt, dass es möglich ist, die Infiltration der T-Zellen in die Tumoren zu erhöhen, indem ihr Mitochondrienstoffwechsel durch pharmakologische Ansätze gesteigert wird.
Diese Strategie wurde anschließend bei einer Immuntherapie angewandt, die auf der Verwendung von genetisch modifizierten T-Lymphozyten basiert, um einen Antigenrezeptor zu exprimieren. Letzterer erkennt spezifisch die Krebszellen, um sie zu zerstören (CAR-T-Zellen). Die CAR-T-Zellen mit erhöhtem Mitochondrienstoffwechsel zeigten eine verbesserte Fähigkeit, Kontakt zu den Tumorzellen aufzunehmen, bevor sie sie eliminierten.
Links: Die Aktivität der Mitochondrie, angetrieben durch Glukose und Glutamin, unterstützt die Migration der T-Zellen durch die Produktion von ATP und reaktiven Sauerstoffderivaten (ROS).
Rechts: Die während der In-vitro-Kultur verwendeten pharmakologischen Ansätze, um den Mitochondrienstoffwechsel der CAR-T-Zellen zu steigern, ermöglichen es diesen Zellen, aktiv in die Tumoren zu wandern, um die Tumorisolate zu erreichen und die Krebszellen effektiv zu töten.
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Die Ergebnisse dieser Studie bieten neue Perspektiven, um zu verstehen, wie das Tumormikroumfeld die Bewegungen der T-Lymphozyten hemmt. Darüber hinaus könnten sie helfen, die aktuellen Immuntherapiestrategien zu optimieren, indem sie den Stoffwechsel der T-Zellen ins Visier nehmen, um die Mobilität der T-Zellen zu verstärken.
Referenz:
Simula L, Fumagalli M, Vimeux L, et al. Mitochondrial metabolism sustains CD8
+ T cell migration for an efficient infiltration into solid tumors.
Nat Commun. 2024;15(1):2203. Veröffentlicht am 2024 Mar 11.
doi:10.1038/s41467-024-46377-7.
Quelle: CNRS INSB