Ein französisch-britisches Wissenschaftlerteam hat zwei kürzlich identifizierte menschliche Proteine als Immunenzyme untersucht. Strukturstudien
in vitro zeigen, dass diese Enzyme sich beispielsweise in einer mit einem Virus infizierten Zelle zu Filamenten zusammensetzen können, die ein zentrales Molekül des Stoffwechsels abbauen können. Dieser von bakteriellen Vorfahren geerbte Mechanismus dient beim Menschen als Alarmsignal, das es der Zelle ermöglicht, auf Krankheitserreger zu reagieren.
Um Viren zu bekämpfen, haben Bakterien seit Milliarden von Jahren ausgeklügelte Abwehrsysteme entwickelt. Darunter spielen bestimmte Proteine namens Sirtuine eine Rolle als Wächter, indem sie ein absolut zentrales Molekül für die Zellfunktion ins Visier nehmen: das Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid oder NAD. Dieses Coenzym ist in allen lebenden Zellen vorhanden, von Bakterien bis zum Menschen. Seine Hauptfunktion ist der Elektronentransport in den Redoxreaktionen des Zellstoffwechsels.
Illustrationsbild Pixabay Wenn ein Bakterium feststellt, dass es mit einem Virus infiziert ist, lösen die Sirtuine ein altruistisches Opfer aus: Sie verbrauchen das NAD und töten die zum Untergang verurteilte Zelle, bevor sich das Virus vermehren kann. Derselbe Mechanismus des Zellselbstmords funktioniert beim Menschen jedoch nicht.
Bisher umfasste die Familie der menschlichen Sirtuine 7 Mitglieder, die sich stark von bakteriellen Sirtuinen unterscheiden. Statt NAD durch Hydrolyse abzubauen, nutzen sie es als Cofaktor für die epigenetische Regulation. Ein internationales Team unter der Leitung von Wissenschaftlern des CNRS, des Institut Pasteur, der Universität Oxford und Kroatiens hat jedoch kürzlich zwei bisher wenig untersuchte menschliche Proteine, FAM118B und FAM118A, als zusätzliche Sirtuine identifiziert, die sich ihrerseits kaum von ihrem bakteriellen Vorfahren entfernt haben.
Die Untersuchung ihrer Struktur auf atomarer Ebene mittels Kryo-Elektronenmikroskopie zeigt, dass diese beiden Sirtuine tatsächlich den bakteriellen Sirtuinen nahestehen und die Hydrolyseaktivität gegenüber NAD bewahrt haben, was diese Proteine zu echten "molekularen Fossilien" macht. Sowohl
in vitro als auch in der Zelle bilden FAM118B und FAM118A jeweils homogene Filamente – eine Eigenschaft, die sie mit bakteriellen Sirtuinen teilen, die an der Abwehr gegen Phagen beteiligt sind.
Obwohl FAM118B und FAM118A eine geringe enzymatische Aktivität aufweisen, wenn sie isoliert sind, löst ihre synergetische Assoziation einen starken NAD-Verbrauch aus und offenbart einen kooperativen Mechanismus, der offenbar auf der Bildung heterogener Filamente in den Zellen beruht. Die gleichzeitige Überexpression der beiden Proteine in menschlichen Zellen reduziert zudem die NAD-Spiegel auf etwa 15 % des Normalwerts. Ergänzende Experimente zeigten, dass dieser Effekt verschwindet, sobald man die katalytischen Zentren der Enzyme deaktiviert oder ihre Filamentbildung verhindert, was nahelegt, dass diese beiden Eigenschaften untrennbar mit der Immunfunktion verbunden sind.
Da FAM118B an bestimmten Chromosomenfusionen beteiligt ist, die bei seltenen Hirntumoren beobachtet werden, könnte ein besseres Verständnis seiner Fähigkeit, Filamente zu bilden, noch unklare onkogene Mechanismen erhellen. Weiter gefasst zeigt diese in der Zeitschrift
Nature Structural & Molecular Biology veröffentlichte Studie, wie tief die angeborene menschliche Immunität in milliarden Jahre alten bakteriellen Abwehrmechanismen verwurzelt ist – eine evolutionäre Kontinuität, die die Wissenschaft erst zu entschlüsseln beginnt.
Redakteur: AVR
Quelle: CNRS INC