Die Stammzellen des Glioblastoms stellen einen Zellpool dar, der zur Entstehung und Resistenz dieser Gehirntumore beiträgt. In einem in der Zeitschrift
Cell Reports veröffentlichten Artikel zeigen Wissenschaftler, dass die Lebensfähigkeit dieser Zellen, die aus den Tumoren der Patienten entnommen wurden, von der verfügbaren Menge an zellulärem Cholesterin abhängt.
Das Glioblastom ist der häufigste und tödlichste Krebs des zentralen Nervensystems bei Erwachsenen. Trotz eines im Jahr 2005 etablierten Standardbehandlungsprotokolls, das eine maximale Chirurgie gefolgt von Radio- und Chemotherapie-Sitzungen umfasst, überleben die Patienten im Durchschnitt nur 15 Monate nach ihrer Diagnose. Diese Aggressivität ist insbesondere auf die Präsenz von Krebsstammzellen zurückzuführen, die als Glioblastom-Stammzellen oder GSCs bezeichnet werden. Diese Zellen, die an der Einleitung, dem Wachstum und dem Wiederauftreten des Tumors beteiligt sind, stellen daher bevorzugte Ziele für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien dar.
Lysosomen spielen eine kritische Rolle beim Erhalt von Krebsstammzellen
Lysosomen, Bestandteile der Zelle, bilden ein dynamisches Netzwerk aus Vesikeln (kleinen Säcken) mit saurem pH-Wert, die am Transport von Substanzen innerhalb der Zelle beteiligt sind. Sie nehmen an metabolischen Prozessen teil und sind für die Verdauung von von der Zelle aufgenommenen Partikeln sowie die Zersetzung defekter Zellkomponenten verantwortlich.
Frühere Arbeiten zeigen, dass sie darüber hinaus das Überleben von Glioblastom-Stammzellen außerhalb ihrer schützenden Nische innerhalb des Tumors ermöglichen. Tatsächlich verlängern die Lysosomen die Signale von Wachstumsfaktoren und erleichtern die Verbreitung und Proliferation von Krebszellen. In Glioblastom-Stammzellen führt eine Veränderung der Menge und Qualität der Lysosomen zu einem spezifischen Tod dieser Zellen. Lysosomen sind somit ein kritisches therapeutisches Ziel, um über Leben-und-Tod-Entscheidungen dieser Glioblastom-Stammzellen zu beeinflussen und so ihre Population zu kontrollieren.
Um die Hülle der kleinen Säcke, die die Lysosomen sind, im Herzen der Glioblastom-Stammzellen zu destabilisieren, identifizierten die Wissenschaftler die Rolle der Protease MALT1 (aus der Familie der Parakaspasen). Die Hemmung dieses Enzyms, das kürzlich als ein entscheidender Mediator für die Homöostase der Lysosomen definiert wurde, führt zu einem lysosomenabhängigen Tod der Glioblastom-Stammzellen. Dies geschieht über einen Mechanismus, der die mRNA-bindende Protein Quaking und die Modulation der Expression von Schlüsselproteinen des lysosomalen Kompartiments einbezieht. Die Wirkmechanismen von MALT1 sind jedoch noch nicht vollständig charakterisiert.
Abbildung: Wirkmodell von MALT1 in der Aufrechterhaltung der lysosomalen Homöostase
Die Protease MALT1 moduliert die lysosomale Lokalisierung des NPC1-Proteins und die Cholesterinhomöostase. In Glioblastom-Stammzellen (GSCs) führt die Hemmung der MALT1-Aktivität oder die Interferenz mit ihrem Expressionsniveau zu einer Umgestaltung des lysosomalen Kompartiments, insbesondere einer Verringerung der Menge des Cholesterintransporters NPC1. Dies führt zu einer intra-lysosomalen Retention von Cholesterin, was einen Defekt in der autophagischen Degradation, die Aktivierung der Maschinerie zur Importierung und Synthese von Cholesterin und schließlich den Zelltod der GSCs induziert. Das Hinzufügen von exogenem Cholesterin zu GSCs, deren MALT1-Aktivität gehemmt wurde, ermöglicht es, die zuvor genannten Phänotypen teilweise zu kontern, wodurch der lysosomale Transport von Cholesterin als ein Ziel der GSCs hervorgehoben wird.
© Clément Maghe. Ein Überfluss an lysosomalem Cholesterin, um die Glioblastom-Stammzellen zu zerstören
Die Ergebnisse dieser Studie ermöglichen ein besseres Verständnis der Mechanismen des Systems. Tatsächlich deuten sie darauf hin, dass die Repression von MALT1 durch pharmakologische Wirkstoffe oder durch Interferenz mit der RNA (eine Technik, die die spezifische Synthese des Proteins durch Zerstörung des korrespondierenden Botenstoffs hemmt) die Homöostase (das Gleichgewicht zwischen dem Inneren und Äußeren) des Cholesterins modifiziert. Cholesterin sammelt sich dann in den Vesikeln des lysosomalen und der späten endosomalen Kompartiments an. Diese Versorgungsstörung von Cholesterin führt zum Zelltod und zu Autophagie-Defekten, die teilweise umgekehrt werden können, indem den Glioblastom-Stammzellen membranpermeables Cholesterin bereitgestellt wird.
Diese Ergebnisse konnten durch die Kombination einer RNA-Sequenzierung (RNA-seq) und einer Proteom-Quantifizierung, die an Patienten abgeleiteten Glioblastom-Stammzellen durchgeführt wurden und die einem pharmakologischen Inhibitor der proteolytischen Aktivität von MALT1 ausgesetzt waren, erzielt werden.
Vom molekularen Standpunkt aus zeigte eine gezielte Analyse des Proteoms der Lysosomen, dass die lysosomalen Cholesterintransporter vom Typ Niemann-Pick C (NPC) weniger präsent sind, wenn die MALT1-Aktivität gehemmt wird. In Übereinstimmung mit diesen Daten repliziert die pharmakologische Blockierung oder das Abschalten der Expression dieser NPC1/2-Transporter die Effekte des MALT1-Funktionsverlusts, was auf eine ähnliche Aktion dieser beiden Moleküle hindeutet. Schließlich verlangsamt die Hemmung von MALT1 oder NPC1/2 das Tumorwachstum in Modellen immundefizienter Mäuse, die Glioblastom-Stammzellen von Patienten tragen.
Diese Arbeit hat somit eine Kartographie der subzellulären Ereignisse ermöglicht, die zur lysosomalen Destabilisierung durch molekulare und pharmakologische Zielrichtung der Parakaspase MALT1 beitragen. Diese Daten bringen die Idee hervor, dass die Eigenschaften und der Erhalt von Glioblastom-Stammzellen auf der Homöostase des lysosomalen Cholesterins beruhen.
Referenz:
Die Parakaspase MALT1 kontrolliert die Cholesterinhomöostase in glioblastom-ähnlichen Stammzellen durch die Formung des Lysosomproteoms.
Maghe C, Trillet K, André-Grégoire G, Kerhervé M, Merlet L, Jacobs KA, Schauer K, Bidère N, Gavard J. Cell Rep. 2024 Jan 5;43(1):113631.
DOI:
Cell
Quelle: CNRS INSB