Forscher des MD Anderson Cancer Center der University of Texas haben herausgefunden, dass die Wiederherstellung „junger“ Niveaus eines spezifischen Enzyms die Anzeichen des Alterns in Zellmodellen verlangsamt. Diese Ergebnisse könnten therapeutische Implikationen für altersbedingte Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Herzkrankheiten und Krebs haben.
Mit dem Altern führen viele epigenetische Veränderungen zu einem fortschreitenden und irreversiblen funktionellen und physiologischen Rückgang. Eine dieser Veränderungen ist die Verkürzung der Telomere. Diese bestehen aus bis zu 15.000 Basenpaaren, verlieren jedoch bei jeder Zellteilung zwischen 25 und 200 Basenpaare.
Ihre übermäßige Verkürzung oder Schädigung löst eine ständige DNA-Schadensantwort aus, die zur zellulären Seneszenz führen kann, bei der Zellen entzündliche Faktoren freisetzen, die Gewebe schädigen und somit das Altern und Krebs beschleunigen. Telomerase (ein Enzym, das Telomere verlängert) nimmt mit dem Alter ab und korreliert mit altersbedingten Krankheiten wie Alzheimer.
Die Forscher haben festgestellt, dass Telomerase-Reverse-Transkriptase (TERT) eine Schlüsselrolle nicht nur bei der Verlängerung der Telomere spielt, sondern auch bei der Regulierung vieler Gene, die an der Neurogenese, dem Lernen und Gedächtnis, der zellulären Seneszenz und Entzündung beteiligt sind. Diese Studie, deren Erstautor Hong Seok Shim ist, wurde kürzlich in
Cell veröffentlicht.
Telomerase ist ein Proteinkomplex, der Telomere verlängert, aber seine Aktivität nimmt mit der Zeit aufgrund der epigenetischen Repression von TERT ab, insbesondere während des natürlichen Alterns oder bei altersbedingten Krankheiten. Die Forscher haben eine Verbindung verwendet, die das physiologische Niveau von TERT wiederherstellt, was die zelluläre Seneszenz und Entzündung der Gewebe reduzierte, die Bildung neuer Neuronen stimulierte und das Gedächtnis sowie neuromuskuläre Funktionen bei älteren Labormausmodellen verbesserte.
Ronald A. DePinhos Labor hatte bereits gezeigt, dass die Deaktivierung des Gens TERT in vivo zu einer vorzeitigen Alterung führte, die durch die Reaktivierung von TERT umkehrbar war. Die Forscher beobachteten auch, dass sich einige Zellen wie Neuronen und Herzzellen verjüngten, ohne dass eine Zellteilung zur Telomersynthese notwendig war. Diese Beobachtungen führten sie zu der Annahme, dass TERT Funktionen jenseits der Telomersynthese hat und dass die globalen Telomerase-Niveaus im Alterungsprozess von Bedeutung sind.
Das Team unter der Leitung von Ronald A. DePinho und Hong Seok Shim strebte daher die Entwicklung eines Medikaments zur Wiederherstellung der TERT-Niveaus an. Mittels eines Hochdurchsatz-Screenings von über 650.000 Verbindungen identifizierten sie eine Verbindung, die TERT-Aktivator-Verbindung (TAC - TERT Activator Compound), die in der Lage ist, das TERT-Gen epigenetisch zu dereprimieren und dessen physiologische Expression in jungen Zellen wiederherzustellen.
In präklinischen Modellen, die Erwachsenen über 75 Jahren entsprechen, führte eine sechsmonatige Behandlung mit TAC zur Bildung neuer Neuronen im Hippocampus und verbesserte die kognitive Leistung. Es gab eine Steigerung der Gene, die an Lernen, Gedächtnis und synaptischer Biologie beteiligt sind, was mit der Fähigkeit von TERT übereinstimmt, mit Transkriptionsfaktor-Komplexen zu interagieren, die verschiedene Gene regulieren.
Die Behandlung mit TAC reduzierte auch signifikant die Entzündung in Blut- und Gewebeproben und eliminierte seneszente Zellen durch die Repression des Gens p16, einem Schlüsselfaktor der Seneszenz. TAC verbesserte neuromuskuläre Funktionen, Koordination, Griffstärke und Geschwindigkeit und kehrte die Sarkopenie um, eine Bedingung, bei der die Muskelmasse, -kraft und -leistung mit dem Alter abnehmen.
Darüber hinaus erhöhte die Behandlung mit TAC in humanen Zelllinien die Telomersynthese, reduzierte DNA-Schadenssignale und verlängerte das proliferative Potenzial dieser Zellen, was die Wirksamkeit von TAC in humanen Ex-vivo-Modellen demonstriert.
"Diese präklinischen Ergebnisse sind ermutigend, da TAC von allen Geweben, einschließlich dem zentralen Nervensystem, leicht aufgenommen wird. Weitere Studien sind jedoch erforderlich, um seine Sicherheit und Aktivität in langfristigen Behandlungsstrategien vollständig zu bewerten", sagte Ronald DePinho. "Unser tiefes Verständnis der molekularen Mechanismen des Alterns hat uns lebensfähige Arzneimitteltargets offenbart und ermöglicht es uns, Chancen zur Abwehr der Ursachen vieler altersbedingter chronischer Krankheiten zu erkunden."
Autor des Artikels: Cédric DEPOND
Quelle: Cell