Eine bahnbrechende Studie von Forschern der McGill University, des Lady Davis Institute for Medical Research (LDI) des Jewish General Hospital, des Princess Margaret Cancer Centre und des MIT hat einen neuen Ansatz zur Bekämpfung aggressiver Brustkrebsarten identifiziert, bei dem Neutrophile – die Ersthelfer des Immunsystems – dazu trainiert werden, Tumorzellen direkt abzutöten. Diese Forschung bietet neue Hoffnung für Patientinnen mit Brustkrebs, die nicht gut auf bestehende Immuntherapien ansprechen.
Traditionelle Immuntherapien konzentrieren sich hauptsächlich auf die Reaktivierung tumorspezifischer T-Zellen, die bei Brustkrebsarten, die als immunologisch "kalte" Tumore eingestuft werden, nur begrenzt wirksam sind. Dabei handelt es sich um Tumore, die keine signifikante Infiltration von T-Zellen aufweisen.
Die neue Studie, die in Science Advances veröffentlicht wurde, stellt einen alternativen Ansatz vor, der das angeborene Immunsystem nutzt, indem Neutrophile so "geschult" werden, dass sie tumorbekämpfende Eigenschaften erlangen. Die Forscher entdeckten, dass die Kombination von systemischen Toll-like-Rezeptor(TLR)-Agonisten und Inhibitoren des mitochondrialen Komplex I die Neutrophilen dazu anregt, reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und zytotoxische Granula zu produzieren, wodurch Brustkrebszellen direkt angegriffen werden – unabhängig von der Aktivität zytotoxischer T-Zellen.
Laut John Heath, ehemaliger Postdoktorand am LDI und jetzt am Princess Margaret Cancer Centre in Toronto sowie Erstautor der Studie, hat "unsere Forschung gezeigt, dass wir durch die Nutzung der Kraft der angeborenen Immunität eine neue Klasse von Therapien entwickeln können, die Brustkrebszellen effektiv targetieren und abtöten können, selbst ohne T-Zell-vermittelte Entzündung."
"Unsere Ergebnisse zeigen, dass Neutrophile so umprogrammiert werden können, dass sie zu wirksamen Antikrebs-Agenten in Tumoren werden, die ansonsten resistent gegen aktuelle Immuntherapien sind", fügt Josie Ursini-Siegel hinzu, leitende Forscherin und Leiterin der molekularen Onkologiegruppe des Krebsforschungsbereichs am LDI sowie Hauptautorin der Studie.
"Dieser Ansatz könnte neue Wege für die Behandlung aggressiver Brustkrebsarten eröffnen, insbesondere des triple-negativen Brustkrebses, für den die Therapieoptionen derzeit aufgrund der Fähigkeit des Tumors, dem Immunsystem zu entkommen, begrenzt sind. Dies birgt ein erhebliches Potenzial für Patientinnen, deren Behandlungsmöglichkeiten eingeschränkt sind und die dringend auf neue wirksame Therapien angewiesen sind."
Die Studie unterstreicht, dass TLR-Agonisten die NF-κB-Signalgebung in Neutrophilen verstärken, was die Produktion von sekretorischen Granula und Komponenten des NADPH-Oxidase-Komplexes erhöht, die für einen respiratorischen Burst notwendig sind, der zytotoxische Reaktionen auslöst. Gleichzeitig verstärken Inhibitoren des Komplex I diesen Effekt, indem sie die Fähigkeit der Neutrophilen, einen respiratorischen Burst zu durchlaufen, potenzieren, was zu oxidativen Schäden an Brustkrebszellen führt.
Es ist wichtig zu betonen, dass die Depletion von Neutrophilen in experimentellen Modellen die antitumoralen Effekte aufhob, was die kritische Rolle dieser Immunzellen für den Therapieerfolg unterstreicht.
Dieser duale therapeutische Ansatz ermöglicht nicht nur die Mobilisierung von Neutrophilen in der Tumorumgebung, sondern verstärkt auch ihre zytotoxischen Funktionen und bietet so eine neue vielversprechende therapeutische Strategie für immunologisch "kalte" Brusttumore, die bisher wirksamen immunbasierten Behandlungen entgangen sind.
Die Forschung beleuchtet auch die Bedeutung des Verständnisses der komplexen Wechselwirkungen zwischen Tumormikroumgebung und Immunsystem. Durch das Targeting biologischer Schlüsselprozesse, die für das Überleben heterogener Krebszellpopulationen notwendig sind, können Forscher wirksamere Therapien entwickeln, die die Aktivierung eines tumorfördernden Immunmilieus unterbinden und stattdessen neue Formen der immunologischen Tumorkontrolle aktivieren.
"Unsere Ergebnisse haben bedeutende Implikationen für die Entwicklung neuer Behandlungen von Brustkrebs, insbesondere für Patientinnen mit begrenzten Optionen", sagt Ursini-Siegel. "Sie unterstreichen die Notwendigkeit eines multidimensionalen Ansatzes in der Krebsbehandlung, der die komplexen Wechselwirkungen zwischen Tumor und Immunsystem berücksichtigt."
Zusammenfassend baut diese Forschung auf dem Verständnis auf, dass Brustkrebs oft der immunologischen Zerstörung durch komplexe metabolische und entzündliche Mechanismen entgeht, und betont die Zielrichtung auf angeborene Immunzellen anstelle eines alleinigen Vertrauens auf die adaptive Immunität. Obwohl weitere Forschung notwendig ist, um die Mechanismen, durch die Komplex-I-Inhibitoren die Neutrophilenfunktion verbessern, vollständig aufzuklären, markiert diese Studie einen bedeutenden Fortschritt im Bereich der Präzisionsonkologie.
Quelle: McGill University