Eine Strategie zur Bekämpfung der Leukämie

Akute myeloische Leukämie ist eine der tödlichsten Krebsarten. Die Ursache ist die hohe Widerstandsfähigkeit der leukämischen Stammzellen gegenüber den Behandlungen, die die Krankheit auslösen.


Ein Team der Universität Genf (UNIGE), der Universitätsspitäler Genf (HUG) und des Inserm hat einen bedeutenden Fortschritt erzielt, indem es einige der genetischen und energetischen Besonderheiten dieser Zellen identifiziert hat, insbesondere ein spezifisches Verfahren der Eisennutzung. Dieses Verfahren konnte von den Wissenschaftlern blockiert werden, was zum Tod oder zur Schwächung der leukämischen Stammzellen führte, ohne die gesunden Zellen zu schädigen.

Diese Ergebnisse, veröffentlicht in Science Translational Medicine, ebnen den Weg für neue therapeutische Strategien.


Akute myeloische Leukämie (AML) ist der häufigste Blut- und Knochenmarkkrebs bei Erwachsenen. Verursacht durch eine Akkumulation unreifer Zellen, die schnell gesunde Blutkörperchen (rote und weiße Blutkörperchen sowie Blutplättchen) zerstören und ersetzen, erweist sie sich als tödlich für die Hälfte der Betroffenen unter 60 Jahren und für 85 % der Betroffenen über diesem Alter.

Diese negative Prognose erklärt sich hauptsächlich durch das Vorhandensein sogenannter „ruhender“ oder „quieszenter“ leukämischer Stammzellen (CSL), die den verfügbaren Chemotherapien entkommen. Oft unsichtbar, können sie nach einer scheinbar erfolgreichen Behandlung „aufwachen“ und die Krankheit reaktivieren. Das Entwickeln von Therapien, die diese direkt anvisieren, ist daher ein bedeutendes Forschungsziel. Die Mechanismen, die sie steuern, sind jedoch wenig verstanden.

Durch die Identifizierung genetischer und metabolischer Merkmale, die spezifisch für die CSL sind und auf die eingewirkt werden kann, liefert ein Team der UNIGE, der HUG und des Inserm neue Erkenntnisse und Handlungsmöglichkeiten zur Bekämpfung der Krankheit. Diese Ergebnisse, veröffentlicht in Science Translational Medicine, öffnen den Weg zu einem neuen therapeutischen Ziel und seiner klinischen Anwendung.

Eine einzigartige genetische Signatur

„Dank fortschrittlicher bioinformatischer Techniken und in Zusammenarbeit mit dem Team von Dr. Petros Tsantoulis vom Departement für Onkologie der HUG konnten wir zunächst feststellen, dass diese ruhenden Zellen eine einzigartige genetische Signatur von 35 Genen enthalten. Bei der Anwendung dieser Signatur auf große klinische Datenbanken von Patientinnen und Patienten mit AML konnten wir zeigen, dass diese Signatur stark mit der Prognose der Krankheit verbunden ist“, erklärt Jérôme Tamburini, assoziierter Professor am Departement für Medizin und am Zentrum für translationale Forschung in der Onko-Hämatologie (CRTOH) der Medizinischen Fakultät der UNIGE sowie am Swiss Cancer Center Léman (SCCL) und stellvertretender klinischer Direktor des Onkologischen Dienstes der HUG, der diese Arbeiten leitete.

Blockierung eines speziellen "Nährstoffs"

Die Studie identifiziert auch einen metabolischen Unterschied zwischen ruhenden und aktiven leukämischen Stammzellen. Im Allgemeinen lösen Zellen chemische Reaktionen aus, die bestimmte Nährstoffe abbauen und so Energie produzieren, um zu überleben. Dies geschieht auch durch "Autophagie", einen Prozess der Eigenabfallbeseitigung, der es den Zellen ermöglicht, sich bei Abwesenheit äußerer Nährstoffe weiterhin zu ernähren.

Die Wissenschaftler haben entdeckt, dass ruhende leukämische Stammzellen von der „Ferritinophagie“ abhängen, einer spezifischen Form der Autophagie, die Ferritin, das Hauptspeichermolekül für Eisen, ins Visier nimmt.

„Dieser Prozess wird durch ein Protein namens NCOA4 vermittelt. Es reguliert die Verfügbarkeit von Eisen in den Zellen. Durch die genetische oder chemische Hemmung dieses Proteins haben wir beobachtet, dass die leukämischen Zellen, insbesondere die ruhenden Stammzellen, anfälliger für das Absterben sind, während die gesunden Blutstammzellen intakt bleiben“, erklärt der Inserm-Forscher Clément Larrue, ehemaliger Postdoktorand in der Gruppe von Jérôme Tamburini, derzeit Postdoktorand am Krebsforschungszentrum von Toulouse und Erstautor der Studie.

Auf dem Weg zu klinischen Studien

Experimente an Mausmodellen haben bestätigt, dass die Blockade des NCOA4-Proteins das Tumorwachstum, die Lebensfähigkeit und die Selbsterneuerung der leukämischen Stammzellen reduziert. Die Ferritinophagie auf diese Weise zu hemmen, könnte also eine vielversprechende therapeutische Strategie darstellen. Die Verbindung, die zur Blockierung von NCOA4 verwendet wird, befindet sich in einer frühen Phase der Entwicklung für zukünftige klinische Studien unter der Leitung eines der Mitautoren der Studie, Jun Xu, Professor an der Sun Yat-Sen-Universität in China.

Für das UNIGE-Team besteht der nächste Schritt darin, die Mechanismen der Ferritinophagie und ihre Beziehung zur Mitophagie, einem weiteren Schlüsselmechanismus der Regulierung von CSL, weiter zu erforschen. Diese neue Forschungsphase wird von der Schweizerischen Krebsliga unterstützt.

Quelle: Inserm