Trotz der Fortschritte in der Behandlung von Patienten mit den schwersten Formen von Asthma gibt es noch Verbesserungsbedarf, da die Hälfte der behandelten Patienten nicht oder nur unzureichend anspricht.
Lungenschnitt einer Maus, die einem Protokoll zur Entzündung der Atemwege unterzogen wurde, zeigt die Infiltration von Immunzellen und die Ablagerungen von Kollagen, die für das Remodeling der extrazellulären Matrix der Lunge charakteristisch sind.
© Kilian Maire, Pierre Lutz & Isabelle Lamsoul
Die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele bleibt daher eine Herausforderung. In einem Artikel, der in
Nature Communications veröffentlicht wurde, zeigen Wissenschaftler bei Mäusen, dass es möglich ist, spezifisch die Th2-Lymphozyten zu targetieren, die hauptverantwortlich für die Typ-2-Entzündung sind.
Die Th2-Lymphozyten, Schlüsselakteure der Typ-2-Entzündung
Eine Typ-2-Entzündung wird natürlich bei parasitären Infektionen oder gefährlicher Umweltexposition ausgelöst. Wenn sie stark ausgeprägt ist, kann sie erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität haben. Sie wird bei der Mehrheit der asthmatischen Patienten festgestellt.
Wenn Sentinel-Zellen unseres Immunsystems in Gegenwart eines Allergens aktiv werden, lösen sie eine Reihe biologischer Reaktionen aus, die im Fall der Typ-2-Entzündung zu einer Verstärkung einer Zellkategorie führen, die als Th2-Lymphozyten bezeichnet wird. Diese stellen eine Hauptquelle für Typ-2-Zytokine dar, die eine aktive Rolle bei der Entwicklung dieser Pathologien spielen.
Deshalb zielen die meisten derzeitigen therapeutischen Antikörper auf die Typ-2-Zytokine und ihre Rezeptoren ab. Ein anderer therapeutischer Ansatz bestünde darin, die Rekrutierung der Th2-Lymphozyten an den Entzündungsort zu hemmen.
Das Ubiquitinierungsenzym ASB2a, ein potenzielles Ziel der Th2-Lymphozyten
Die Wissenschaftler der in Nature Communications veröffentlichten Studie untersuchen Ubiquitinierungsenzyme, die für das Anhängen von Ubiquitinmolekülen an ihre Ziele verantwortlich sind, um deren biologische Funktion oder ihr Schicksal zu regulieren. Diese Enzyme stellen somit eine neue Familie von pharmakologischen Zielen in verschiedenen Pathologien des Immunsystems dar.
Sie haben herausgefunden, dass eines dieser Enzyme, ASB2a, den Abbau von Filamin A und B fördert, Proteine, die das Zytoskelett der Zelle organisieren und deren Beweglichkeit regulieren, in Th2-Lymphozyten. Niedrige Spiegel von Filamin A und B verleihen diesen Zellen eine spezifische längliche Morphologie, die ihnen optimale Migrationsfähigkeiten verleiht.
Durch die Verwendung verschiedener Modelle der Atemwegsentzündung bei Mäusen beobachteten die Wissenschaftler, dass eine Verringerung der ASB2a-Expression in Th2-Lymphozyten mit einer reduzierten Rekrutierung in die entzündeten Lungen und folglich mit einer Abschwächung der Atemwegsentzündung, der Schleimproduktion und der bronchialen Hyperreaktivität einherging.
Diese Arbeiten beleuchten einen neuen Weg, der die Funktionen der Th2-Lymphozyten kontrolliert, die für die schädliche Immunantwort in den Lungen von Patienten mit Typ-2-Asthma verantwortlich sind. Sie legen nahe, dass die Hemmung von ASB2α und/oder die Erhöhung der Mengen von Filamin A und B eine neue therapeutische Möglichkeit darstellt, um die Typ-2-Immunantwort zu verringern.
Illustration:
Maire, K., Chamy, L., Ghazali, S.
et al. Fine-tuning levels of filamins a and b as a specific mechanism sustaining Th2 lymphocyte functions.
Nat Commun 15, 10574 (2024).
https://doi.org/10.1038/s41467-024-53768-3
Quelle: CNRS INSB