Bmal2 ist ein Gen der biologischen Uhr. In einem in
Metabolism veröffentlichten Artikel zeigen Wissenschaftler, dass Mäuse, bei denen das Gen
Bmal2 inaktiviert wurde, eine signifikante Gewichtszunahme und eine verstärkte Entzündung der Leber und des Fettgewebes aufweisen. Eine Fettansammlung in der Leber ist mit einem Verlust der Speicherung im weißen Fettgewebe verbunden. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Protein BMAL2 als Schutzfaktor des Stoffwechsels gegen Fettleibigkeit wirkt.
Fettleibigkeit ist oft mit einer Desorganisation der zirkadianen Rhythmen verbunden, insbesondere denen des Schlafs und der Ernährung. Diese Störung begünstigt Stoffwechselkomplikationen wie Typ-2-Diabetes.
Unter den Akteuren des zirkadianen Systems ist BMAL2, ein Transkriptionsfaktor, bereits dafür bekannt, mit Fettleibigkeit und Diabetes beim Menschen in Verbindung zu stehen. Seine genaue Rolle im Fettgewebe war jedoch bisher wenig bekannt.
Das Ziel der in der Zeitschrift
Metabolism veröffentlichten Arbeit war es, den Einfluss des Gens
Bmal2 auf die Entzündung und die metabolische Anpassung des weißen Fettgewebes während der Fettleibigkeit zu untersuchen, unter Verwendung von Mäusen, denen dieses Gen fehlt (
Bmal2-/-).
Zu diesem Zweck verwendeten die Wissenschaftler
Bmal2-/--Mäuse und Wildtyp-Kontrollmäuse (WT), die entweder mit einer normalen Diät oder mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden.
Die wichtigsten Ergebnisse sind folgende:
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Gewichtszunahme und Fettverteilung: Unter fettreicher Diät zeigen
Bmal2-/--Mäuse eine verstärkte Gewichtszunahme mit Fettansammlung in der Leber (Fettleber). Es wird eine Abnahme der Speicherung im viszeralen Fettgewebe, aber eine Zunahme im subkutanen Fettgewebe beobachtet.
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Insulinresistenz: Dieselben Mäuse entwickeln eine Glukoseintoleranz und Insulinresistenz, verbunden mit einer verringerten Aktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs, der ein wichtiger intrazellulärer Signalweg in der Regulation des Zellzyklus in Leber und Fettgewebe ist.
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Entzündung: Sie weisen einen starken Anstieg der pro-inflammatorischen Zytokine (TNF-α, IL-6) in der Leber, in reifen Fettzellen und in Fettgewebsvorläuferzellen auf. Die Leber zeigt auch eine erhöhte Infiltration von CD8
+-T-Lymphozyten.
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Beeinträchtigung der Fettgewebsvorläuferzellen: Die Vorläuferzellen des Fettgewebes verlieren ihre zelluläre Identität, weisen eine verringerte Proliferationsfähigkeit auf und aktivieren pro-inflammatorische und pro-apoptotische transkriptionelle Programme.
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Zirkadianer Rhythmus: Die rhythmische Expression des TNF-α-Gens ist im Fettgewebe gestört, was einen direkten Zusammenhang zwischen biologischer Uhr und Entzündung veranschaulicht.
BMAL2 erweist sich als ein Schlüsselregulator des immun-metabolischen Gleichgewichts und ist ein wesentlicher Regulator des immun-metabolischen Gleichgewichts des Fettgewebes. Sein Verlust führt zu chronischen Entzündungen, einer Verringerung der Lipidspeicherkapazität des viszeralen Fettgewebes und einer ektopischen Fettansammlung in der Leber, was die Insulinresistenz begünstigt.
Diese Arbeit offenbart die Bedeutung der Gene der zirkadianen Uhr in der Pathophysiologie der Fettleibigkeit und legt nahe, dass die Zielrichtung BMAL2 ein neues therapeutisches Ziel darstellen könnte, um metabolische Komplikationen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit zu verhindern oder zu behandeln.
Quelle: CNRS INSB