Wissenschaftler haben eine Simulationsmethode entwickelt, die Quantenmechanik integriert, um die elektronische Struktur von fast 13.000 Atomen zu modellieren. Dadurch konnten sie die Wechselwirkungen zwischen den Varianten des Spike-Proteins von SARS-CoV-2, dem Virus, das Covid-19 verursacht, und dem menschlichen Rezeptor hACE2 vorhersagen und charakterisieren.
Diese fortschrittlichen Modellierungswerkzeuge ermöglichen die Untersuchung komplexer biologischer Wechselwirkungen und sind entscheidend für die Überwachung der Virusentwicklung und die Gestaltung effektiverer Impfstoffe. Die Gleichungen der Quantenmechanik werden verwendet, um die Strukturen und Eigenschaften von Molekülen zu beschreiben und vorherzusagen. Bisher gab es jedoch nur wenige Methoden, die mehr als einige hundert Atome berechnen konnten.
Forscher haben eine Simulationsmethode namens QM-CR entwickelt, die es ermöglicht, Tausende von Atomen mithilfe der Quantenmechanik (QM) in Kombination mit einer Reduzierung der Komplexität der Freiheitsgrade (CR) zu simulieren. In dieser Studie gelang es ihnen, die elektronische Struktur von etwa 13.000 Atomen zu simulieren, um die Bindungen der Spike-Protein-Varianten des SARS-CoV-2-Virus mit dem menschlichen Rezeptor hACE2 vorherzusagen und zu charakterisieren.
Die Forscher verglichen vier Varianten des Spike-Proteins: Wuhan, Omicron und zwei auf Omicron basierende Varianten. Um ihre Bindungen an den Rezeptor hACE2 zu bewerten, berücksichtigten die Wissenschaftler den energetischen Beitrag der Aminosäuren und simulierten die Auswirkungen bestimmter Mutationen für jede Aminosäure.
Diese Studie ermöglichte ein detaillierteres Verständnis darüber, wie verschiedene Mutationen die Wechselwirkung zwischen dem Spike-Protein und dem Rezeptor hACE2 beeinflussen. Darüber hinaus wurden die Vorhersagen der Simulationen validiert, indem die Bindungsfähigkeit der Spike-Protein-Varianten an Zellen, die hACE2 exprimieren, verglichen wurde (siehe Abbildung).
Diese Ergebnisse sind umso bemerkenswerter, da die Mutation A484K, von der angenommen wurde, dass sie an der Bindung an ACE2 beteiligt ist, bei der Veröffentlichung der Studie im Jahr 2021 noch nicht von epidemiologischen Labors identifiziert worden war. Es dauerte 20 Monate, bis diese Mutation tatsächlich in der Variante BA.2.86 beobachtet wurde, was das große Potenzial quantenmechanischer Simulationen für weitreichende Vorhersagen bestätigt.
Abbildung: Links (in Orange) wird die quantenmechanische Simulation der Virulenz der vier SARS-CoV-2-Varianten durch experimentelle Tests bestätigt, rechts (in Blau).
© CEA
Dieses quantenmechanische Simulationsmodell QM-CR hat seine Fähigkeit bewiesen, entscheidende Mutationen für intermolekulare Wechselwirkungen zu identifizieren. Diese Methode hilft nicht nur, die zugrunde liegenden Mechanismen von Proteinbindungen zu verstehen, sondern kann auch die Entwicklung sehr spezifischer neuer Behandlungen leiten. Diese Arbeit unterstreicht die Bedeutung fortschrittlicher Modellierungswerkzeuge für die Erforschung komplexer biologischer Wechselwirkungen und ihr Potenzial, die Virusentwicklung zu überwachen und robustere Impfstoffe zu entwickeln.
Zusammenarbeit:
- Boston College Department of Biology (USA)
- Harvard Medical School (USA)
- RIKEN Center for Computational Science (Japan)
Referenzen:
ZACCARIA M, GENOVESE L, LAWHORN BE, DAWSON W, JOYAL AS, HU J, AUTISSIER P, NAKAJIMA T, JOHNSON WE, FOFANA I, FARZAN M und MOMENI B.
Predicting potential SARS-CoV-2 mutations of concern via full quantum mechanical modelling.
J. R. Soc. Interface 2024.
Quelle: CEA IRIG