Im Rahmen der ICARUS-BREAST 01-Studie sahen mehr als die Hälfte der Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs ihre Erkrankung durch die Behandlung zurückgehen oder vollständig verschwinden, und bei einigen Patientinnen hält dieses Ansprechen nun seit mehr als zwei Jahren an.
Dr. Barbara Pistilli, Leiterin des Brustpathologie-Komitees am Gustave Roussy, und Guillaume Montagnac, Inserm-Forscher in der von ihm geleiteten Einheit "Dynamik der Tumorzellen" am Gustave Roussy, koordinierten diese Studie, deren Ergebnisse soeben in der Zeitschrift
Nature Medicine veröffentlicht wurden. Sie heben die Wirksamkeit von Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) hervor, eines HER3-Antikörper-Wirkstoff-Konjugats, bei Patientinnen mit metastasierendem hormonabhängigem Brustkrebs, die bereits mehrere Behandlungen erhalten hatten, darunter eine Hormontherapie, eine Chemotherapie und eine spezifische zielgerichtete Therapie.
Die Studie liefert auch erste Ansätze, um zu verstehen, warum einige Patientinnen besser auf diese zielgerichtete Therapie ansprechen als andere. Diese Forschungsarbeiten fanden im Rahmen des UNLOCK-Programms innerhalb des IHU Prism in Partnerschaft mit Daiichi Sankyo statt.
Brustkrebs bleibt der häufigste bösartige Tumor bei Frauen, mit 2,3 Millionen Neuerkrankungen und 685.000 Todesfällen weltweit im Jahr 2020[1]. Zahlen, die den dringenden Bedarf an der Entwicklung neuer Behandlungen für diese Indikation belegen.
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) sind eine neue Wirkstoffklasse, die einen Antikörper, der die zu zerstörenden Tumorzellen identifiziert, mit einem zytotoxischen Wirkstoff, meist einem Chemotherapie-Molekül, kombiniert. Der Antikörper bindet an die Krebszelle, um seine toxische Fracht abzuliefern und dabei gesundes Gewebe so weit wie möglich zu schonen.
ADCs haben bereits in vielen soliden und hämatologischen Tumoren sehr ermutigende klinische Ergebnisse gezeigt. Aber obwohl diese innovativen Behandlungen echte Hoffnung bieten, bleibt ihre Wirksamkeit von Patient zu Patient unterschiedlich. Bis heute sind die biologischen Mechanismen, die diese Variabilität erklären, insbesondere die Ursachen der Resistenz, wenig verstanden. Die Identifizierung prädiktiver Biomarker für das Ansprechen bleibt eine Herausforderung, um den Einsatz dieser Behandlungen bestmöglich zu personalisieren.
Veröffentlicht in
Nature Medicine, ist ICARUS-BREAST 01 eine von Gustave Roussy geförderte Phase-II-Studie, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) bei 99 Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs vom Typ HR+/HER2-, der nach einer Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor und einer Chemotherapielinie progredient war, bewertete. Die Studie umfasste auch einen explorativen Teil, der darauf abzielte, prädiktive Biomarker für das Ansprechen oder die Resistenz gegenüber dieser innovativen Behandlung zu identifizieren.
Patritumab Deruxtecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das entwickelt wurde, um das Protein HER3 zu targetieren, das auf der Oberfläche von Tumorzellen bei hormonabhängigem Brustkrebs vorhanden ist. Dieses Protein ist an den Resistenzmechanismen gegenüber bestimmten Standardbehandlungen beteiligt, insbesondere der Hormontherapie und einigen zielgerichteten Therapien.
Von Mai 2021 bis Juni 2023 erhielten neunundneunzig Frauen Patritumab Deruxtecan alle drei Wochen als Infusion bis zum Fortschreiten ihrer Erkrankung oder der Entwicklung einer schweren Toxizität. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass das primäre Endziel erreicht wurde, da 53,5 % der Patientinnen unter Patritumab Deruxtecan ein signifikantes Schrumpfen ihres Tumors erfuhren, und etwa 63 % der Patientinnen einen klinischen Nutzen aus der Behandlung zogen (Verringerung oder Stabilisierung der Erkrankung für mindestens sechs Monate). Schließlich sahen zwei Patientinnen ein vollständiges Verschwinden der sichtbaren Anzeichen ihrer Erkrankung, ein Ansprechen, das nun seit mehr als 2 Jahren anhält.
Das mediane Follow-up dauerte 15,3 Monate. Die mediane Dauer des krankheitsfreien Fortschreitens betrug 9,2 Monate, und das Ansprechen auf die Behandlung dauerte im Durchschnitt 9,3 Monate. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Müdigkeit (83 %), Übelkeit (75 %) und Durchfall (53 %). Das Sicherheitsprofil war identisch mit dem, was zuvor berichtet wurde.
Der explorative Forschungsteil von ICARUS-BREAST 01 ermöglichte ein besseres Verständnis dafür, warum einige Patientinnen besser auf Patritumab Deruxtecan ansprechen als andere, indem Biomarker identifiziert wurden, die an Resistenzmechanismen beteiligt sind. Diese Forschungen, die im Rahmen des UNLOCK-Programms von Gustave Roussy innerhalb des IHU Prism durchgeführt wurden, stützten sich auf die explorative Analyse von Tumoren vor und nach der Behandlung, basierend auf Biopsien, bildgebenden Untersuchungen und genetischen Analysen.
Diese explorativen Analysen deuten darauf hin, dass das Ansprechen auf das Medikament mit der Verteilung des Targets (HER3) im Tumor sowie dem Fehlen bestimmter Mutationen (ESR1) zusammenhängen könnte. Eine weitere Beobachtung deutet darauf hin, dass die Dauer der Krankheitskontrolle bei Patientinnen, deren Tumore mehr HER3 exprimieren, länger sein könnte.
Die Analysen der während der Behandlung entnommenen Proben zeigen, dass die Wirksamkeit des Medikaments von seiner guten Verbreitung innerhalb des Tumors und der Aktivierung einer spezifischen Immunantwort abzuhängen scheint, die durch eine Interferon-Signatur charakterisiert ist – Proteine, die natürlich vom Körper produziert werden und eine Schlüsselrolle bei der Stimulierung des Immunsystems spielen.
"In dieser Studie zeigte die Behandlung mit HER3-DXd eine vielversprechende Wirksamkeit und gute Verträglichkeit bei Patientinnen mit fortgeschrittenem hormonabhängigem Brustkrebs, bei denen Standardbehandlungen versagt haben", schließt Dr. Pistilli. Sie fügt hinzu:
"Die ICARUS-BREAST 01-Studie hebt auch interessante biologische Ansätze hervor, die uns langfristig helfen könnten, die Patientinnen, die von diesem Ansatz profitieren könnten, besser auszuwählen. Diese ersten Ergebnisse müssen nun durch größere Studien bestätigt werden, von denen einige bereits international begonnen haben und bald in Frankreich ankommen werden. Eine weitere Studie, ICARUS-BREAST 02, ist mit HER3-DXd im Gange. Letztere zielt darauf ab, die Wirksamkeit dieses ADC in Kombination mit Olaparib nach dem Fortschreiten des Krebses unter einem vorherigen ADC, nämlich Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd), zu bewerten."
[1]Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2024;74(1):12-49.
Quelle: Inserm