Dans un article publié le 22 juin 2011 dans la revue
Nature, des chercheurs du laboratoire Dynamique de l'information génétique: bases fondamentales et cancer (CNRS/Institut Curie/Université Pierre et Marie Curie) et du Centre de génétique moléculaire (CNRS) révèlent l'existence de près de 1 600 membres au sein d'une toute nouvelle famille d'ARNs non-codants aux propriétés régulatrices. Initialement identifiés chez la levure, ces transcrits anti-sens pourraient bien être également impliqués dans l'expression et la stabilité des génomes d'eucaryotes plus complexes.
L'analyse systématique des génomes a montré que ces derniers sont composés certes de séquences codantes, traduites en protéines, mais aussi de très nombreuses séquences non-codantes, qui, au contraire des précédentes, ne sont pas traduites. Chez l'Homme par exemple, les gènes codants ne représentent que 2% du génome, laissant un immense réservoir de séquences dont le rôle n'a encore jamais été caractérisé avec certitude.
Figure: Transcriptome obtenu par RNA-seq du chromosome 3 de la levure modèle Saccharomyces cerevisiae cultivée en milieu riche et mutée pour le gène Xrn1. Les barres noires représentent les ARNs transcrits à partir des gènes (flèches bleues) ou des XUTs (flèches rouges), dans le sens + ou - par rapport à l'orientation du chromosome. La position des gènes apparaît en abscisse et leur intensité d'expression en ordonnée. Les zones grisées correspondent aux séquences répétées du transcriptome. © Antonin Morillon L'un des premiers modèles émis à ce sujet suggérait que les régions non-codantes du génome étaient inertes puisqu'elles renferment majoritairement des séquences répétées, des virus fossilisés ou des rétrotransposons. Toutefois, la découverte de l'ARN interférence en 1998 a permis de mettre en évidence que des petits ARNs non-codants participent pleinement aux mécanismes de régulation de l'expression des gènes et de la stabilité des génomes
(1). Le développement des techniques de séquençage à très haut-débit a par la suite dévoilé que la quasi-totalité du génome est transcrite de manière pervasive, générant de multiples familles d'ARNs non-codants de taille variée, dont l'immense potentiel régulateur reste à découvrir
(2). De récentes études ont montré que certains de ces ARNs non-codants jouent un rôle clé dans la carcinogénèse, en tant que suppresseurs de tumeur ou oncogènes. Mais l'enjeu actuel pour les chercheurs est de parvenir à dresser un panorama exhaustif de ces familles d'ARNs non-codants et de définir la fonction précise de chacun d'entre eux dans la biologie des génomes et de l'épigénome.
L'équipe d'Antonin Morillon du laboratoire Dynamique de l'information génétique: bases fondamentales et cancer a été l'une des premières à avoir décrit, chez la levure bourgeonnante Saccharomyces cerevisiae, la régulation épigénétique exercée par deux grands ARNs non-codants instables impliqués dans le contrôle de la prolifération des transposons et de l'expression de gènes
(3). Les chercheurs ont pensé que ces transcrits étaient susceptibles d'appartenir à une nouvelle famille d'ARNs non-codants, présentant un fort potentiel régulateur.
Cette supposition vient d'être confirmée grâce aux technologies de séquençage massif (RNA-seq) en place sur les plateformes de l'Institut Curie (SEQ-HD) et du centre de Gif-sur-Yvette (Imagif), qui ont révélé une image inédite et spectaculaire du transcriptome caché de la levure. En effet, Plus de 1 600 ARNs non-codants y ont été identifiés, augmentant d'environ 30% la connaissance globale des gènes de la levure. Ces ARNs ont été appelés "Xrn1-sensitive unstable transcripts (XUTs)", du fait de leur capacité à être dégradés essentiellement par la nucléase cytoplasmique Xrn1. Les chercheurs ont également prouvé que ces ARNs sont transcrits en anti-sens des gènes et peuvent, dans certains cas, en contrôler l'expression via un mécanisme faisant intervenir une histone méthyle transférase
(4).
Ainsi, ces résultats obtenus avec la collaboration du Centre de génétique moléculaire, démontrent que les XUTs représentent une famille d'ARNs non-codants régulateurs faisant intervenir des modifications épigénétiques
(5). Par ailleurs, ces travaux suggèrent que les mécanismes mis en jeu chez la levure pourraient être conservés au sein du règne eucaryote. Néanmoins, ils confirment que la "matière noire et cachée" des génomes entretient une place primordiale dans la régulation de l'expression des gènes et posent les bases fondamentales pour de futures études chez les eucaryotes supérieurs, en particulier au cours de la différenciation ou d'un cancer.
Notes:
(1) Noncoding RNAs in gene regulation, Maxime Wery, Marta Kwapisz, Antonin Morillon, Wilely interdisciplinary reviews: systems biology and medicine, Published online June 17, 2011, doi:10.1002/wsbm.148.
(2) Pervasive transcription constitutes a new level of eukaryotic genome regulation, Julia Berretta, Antonin Morillon, EMBO reports 10(9):973-982, Published online August 14, 2009, doi:10.1038/embor.2009.181.
(3) A cryptic unstable transcript mediates transcriptional trans-silencing of the Ty1 retrotransposon in S. cerevisiae, Julia Berretta, Marina Pinskaya, Antonin Morillon, Genes & development 22(5):615-626, Published online March 1, 2009, doi:10.1101/gad.458008.
(4) H3 lysine 4 di- and tri-methylation deposited by cryptic transcription attenuates promoter activation, Marina Pinskaya, Stéphanie Gourvennec, Antonin Morillon, The EMBO journal 28(12):1697-707, Published online April 30, 2009, doi:10.1038/emboj.2009.108.
(5) Ces travaux ont financés par l'ERC, l'ANR et le Cancéropôle Ile-de-France.
Référence:
XUTs are a class of Xrn1-sensitive antisense regulatory non-coding RNA in yeast, Erwin van Dijk, Chun-Long Chen, Yves d'Aubenton-Carafa, Stéphanie Gourvennec, Marta Kwapisz, Véronique Roche, Claire Bertrand, Maud Silvain, Patricia Legoix-Né, Sophie Loeillet, Alain Nicolas, Claude Thermes, Antonin Morillon, Nature 475(7354):114-117, Published online June 22, 2011, doi:10.1038/nature10118.