Les agents infectieux pourraient-ils fournir un nouveau moyen pour lutter contre les maladies neurodégénératives ? De nombreux virus ont en effet développé des stratégies leur permettant de limiter la mort des neurones du cerveau qu'ils infectent afin de se multiplier efficacement. Ces stratégies pourraient alors être utilisées dans le but de protéger les neurones malades. L'équipe de Daniel Gonzalez-Dunia du Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan, en collaboration avec une équipe de l'Institut de Biologie Paris Seine et une équipe de l'Institut du Cerveau et de la moelle épinière, a démontré qu'une telle approche était efficace dans un modèle murin de la maladie de Parkinson. Ces travaux sont publiés dans la revue
Nature Communications.
Figure: Analyse de la protection neuronale conférée par la protéine X du Bornavirus. Sur des cultures neuronales, la protéine protège efficacement contre la fragmentation axonale induite par des toxines mitochondriales (panneau du haut, marquage immunofluorescent vert de la Tubuline neuronale, permettant de révéler la fragmentation axonale). Dans le modèle murin de maladie de Parkinson induit par la toxine MPTP, la protéine X protège à la fois de la perte des corps cellulaires (en haut) ou des terminaisons axonales (en bas) des neurones de la substance noire. Les neurones dopaminergiques sont révélés par immunohistochimie avec un anticorps anti Tyrosine Hydroxylase.
© Marion Szelechowski, Daniel Dunia Lors d'une infection virale ciblant les neurones, il est essentiel pour le virus de préserver la survie de ces cellules, qui ont une capacité de renouvellement très limitée, afin d'optimiser la dissémination et la persistance du pathogène. Pour cela, de nombreux virus expriment des facteurs ciblant la mitochondrie. Outre leur fonction de "centrales énergétiques" des cellules, les mitochondries jouent en effet un rôle essentiel dans la mort cellulaire. De fait, les mitochondries sont désormais reconnues comme un élément central de la physiopathologie d'un grand nombre de maladies neurodégénératives, dont la maladie de Parkinson. L'équipe de D. Gonzalez-Dunia du Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan s'est intéressée aux mécanismes de persistance neuronale du Bornavirus, un virus qui possède la propriété remarquable d'infecter les neurones à vie sans les tuer. Cette protection des neurones est liée à une protéine virale appelée X qui s'accumule dans la mitochondrie.
En collaboration avec Jean-Michel Peyrin (CNRS UMR8256, Institut de Biologie Paris Seine), les chercheurs ont utilisé un modèle très original de culture orientée de neurones en chambre microfluidique afin de montrer que cette protection peut être étendue à des neurones soumis à des stress induisant la neurodégénérescence. La protection est également observée lorsque la protéine X est exprimée seule, voire même lorsque l'on utilise un peptide dérivé de celle-ci appelé PX3. Afin d'étendre ces résultats à un modèle animal de pathologie neurodégénérative, les chercheurs ont collaboré avec Stéphane Hunot (Institut du Cerveau et de la moelle épinière, Paris). Ceci a permis de montrer que la protéine X est capable de retarder la perte des neurones dopaminergiques dans un modèle murin de la maladie de Parkinson. En outre, le peptide PX3 est également protecteur, même lorsqu'il est administré de façon non invasive, par voie intranasale.
Ce travail constitue une avancée majeure pour le développement de stratégies thérapeutiques nouvelles visant à prévenir ou à ralentir la neurodégénérescence. Comme les mécanismes protecteurs sont centrés sur la mitochondrie, ces stratégies pourraient également s'appliquer à d'autres maladies neurologiques à composante mitochondriale.