Les anticorps sont produits par les plasmocytes, des cellules appartenant à la famille des lymphocytes B. Des chercheurs du laboratoire CRIBL à Limoges, identifient un processus de sélection négative permettant d'éliminer les plasmocytes lorsque la production d'anticorps se dérègle. D'un point de vue physiologique, ce point de contrôle baptisé "TIE-checkpoint" (Truncated-Immunoglobulin Exclusion) favorise l'émergence de plasmocytes capables de supporter une synthèse massive d'anticorps. Cette étude est publiée dans la revue
The Journal of Experimental Medicine.
Figure 1: Visualisation par immunofluorescence sur coupe de rate de follicules B (halos rouge) contenant des centres germinatifs. Au sein des centres germinatifs, les lymphocytes B prolifèrent (zones sombres) et se différencient ensuite en cellules B mémoires ou en plasmocytes (zones marquées en jaune). Lors d'une réponse immune, la taille des centres germinatifs augmente considérablement puis rétrécit à la fin de la réaction inflammatoire. (Grossissement x20)
© Laurent Delpy Le rôle du système immunitaire est de maintenir l'intégrité de l'organisme en éliminant les substances étrangères ou les cellules altérées. Pour assurer cette fonction, les cellules de l'immunité possèdent des capacités de reconnaissance qui permettent la tolérance vis-à-vis des antigènes du soi et l'élimination des antigènes du non soi ou du "soi modifié". Les lymphocytes B sont des cellules effectrices de l'immunité adaptative dont l'activité repose principalement sur la production d'immunoglobulines (Ig) spécifiques de l'antigène. Lors d'une réponse immune, les lymphocytes B peuvent se différencier en cellules B mémoires, pour permettre une réponse rapide et efficace en cas d'agression ultérieure par la même molécule, ou en plasmocytes responsables de la sécrétion massive d'anticorps (Ig solubles) dans la circulation sanguine (Figure 1).
Figure 2: Le TIE-checkpoint: un nouveau point de contrôle lors de la différentiation plasmocytaire. La présence d'une mutation non-sens (codon stop prématuré) sur les transcrits d'immunoglobulines (Ig) engendre un saut d'exon et la production de chaînes légères dépourvues de domaine variable (DV). Les chaînes d'Ig tronquées provoquent un stress du réticulum endoplasmique (RE) conduisant à la mort des plasmocytes par apoptose. En éliminant les cellules productrices d'Ig tronquées, le TIE-checkpoint permet d'optimiser les réponses immunes en favorisant la différentiation de plasmocytes capables de produire de grandes quantités d'anticorps.
© Laurent Delpy
Les anticorps sont des protéines formées par assemblage de chaînes lourdes et légères d'Ig contenant chacune une région dite "variable" spécifique de l'antigène. Cet assemblage forme une structure en Y capable de lier spécifiquement des molécules d'antigènes dans le but de les neutraliser ou de les éliminer. Pour devenir fonctionnels, les gènes d'Ig doivent subir des réarrangements intra-géniques au niveau des régions variables: les recombinaisons V(D)J. La génération d'un répertoire d'anticorps hautement diversifié, capable de reconnaître un nombre quasi-illimité d'antigènes, l'assemblage des régions variables se fait de façon aléatoire et imprécise lors du processus de recombinaisons V(D)J. Néanmoins, l'imprécision des jonctions engendre un décalage du cadre de lecture dans environ deux tiers des cas, et l'apparition de mutations stop dans les gènes d'Ig.
De nombreuses cellules B portent ainsi un allèle fonctionnel codant une chaîne d'Ig complète et un allèle réarrangé "hors phase" porteur de mutations non-sens. La transcription de ces allèles non-sens peut coder des chaînes d'Ig tronquées potentiellement néfastes pour l'organisme. L'équipe de Laurent Delpy s'intéresse au devenir de ces transcrits d'Ig non-sens et à leur prise en charge par des mécanismes de régulation post-transcriptionnelle appelés "surveillance des ARN". L'étude réalisée en collaboration avec l'équipe de Michel Cogné montre que ces transcrits non-sens subissent un phénomène d'épissage alternatif par saut d'exon, aboutissant à la synthèse de chaînes légères tronquées dépourvues de domaine variable. Cette analyse permet également de démontrer que la position des mutations stop sur les transcrits d'Ig influence le phénomène de saut d'exon. De façon intéressante, la présence d'anticorps anormaux perturbe l'homéostasie cellulaire en induisant un stress massif du reticulum endoplasmique (RE) et la mort des plasmocytes par apoptose (Figure 2). L'accumulation intracellulaire de ces chaînes d'Ig aberrantes provoque également une surcharge du protéasome et rend les plasmocytes hautement sensibles au traitement par des inhibiteurs du protéasome. Ces observations conduisent les chercheurs à proposer l'existence d'un nouveau point de contrôle appelé TIE-checkpoint (Truncated-Ig exclusion) permettant d'éliminer les plasmocytes dont la capacité de production d'anticorps est affaiblie par la présence de chaînes d'Ig tronquées.
Ainsi, le TIE-checkpoint est un processus de sélection négative qui a pour fonction d'optimiser les réponses anticorps en éliminant les "unités de production" défectueuses. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives de "TIE-checkpoint thérapeutique" dans le traitement des maladies plasmocytaires (cancer, maladies auto-immunes, allergies ...).