Une collaboration de plusieurs équipes menée par Laurence Lafanechère à l'Institute for Advanced Biosciences à Grenoble, démontre expérimentalement que le ciblage pharmacologique d'une protéine régulatrice des microtubules a un effet antitumoral aussi puissant que celui du Taxol®, médicament ciblant directement les microtubules et couramment utilisé en chimiothérapie anticancéreuse. Cette étude publiée dans la revue Cancer Research, montre en outre que le ciblage de cette protéine est bien toléré, et propose une nouvelle stratégie thérapeutique pour les cancers résistants au Taxol®.
Figure: Images des cellules tumorales fluorescentes dans la tumeur et dans les métastases Une petite fenêtre ronde permet d'observer directement au microscope les cellules dans la tumeurs chez l'animal anesthésié et de comparer l'effet d'un traitement par Pyr1 (Pyr1) à un traitement par le solvant (contrôle). A l'issue de l'expérience, les cellules fluorescentes qui ont métastasé dans les poumons sont repérées sur coupes de tissus.
© Chloé Prunier La LIM Kinase (LIMK) est une enzyme qui contrôle deux structures polyvalentes et plastiques des cellules, le réseau des filaments d'actine et les microtubules. Quand la LIMK est inhibée, le réseau d'actine est désorganisé et les microtubules sont stabilisés. Les cancers invasifs, notamment les cancers du sein, produisent beaucoup plus de LIM Kinase (LIMK) que les cellules normales.
En 2012, l'équipe de Laurence Lafanechère avait identifié Pyr1 (ou Liminib) comme un tout premier inhibiteur de la LIMK aux propriétés anticancéreuses prometteuses. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs démontrent, sur des modèles expérimentaux de cancers du sein, que l'inhibiteur Pyr1 est aussi actif que le Taxol®, y compris sur des tumeurs résistantes.
En s'appuyant sur des technologies d'imagerie de pointe, notamment en suivant directement dans l'organisme les cellules tumorales rendues fluorescentes, ils montrent que Pyr1 provoque une régression de la taille des tumeurs déjà installées, y compris celle des tumeurs résistantes au Taxol®. Cette analyse a aussi mis en évidence un changement de morphologie et un comportement inattendu des cellules traitées par Pyr1. Une partie des cellules tumorales adopte une forme arrondie et une mobilité accrue alors que les autres cellules conservent un aspect fusiforme et voient leur migration ralentie. Le traitement par Pyr1 ne bloque pas la migration métastatique mais empêche la croissance des métastases, qui demeurent toutes petites. Ces résultats apportent la preuve qu'il est possible d'obtenir une bonne réponse thérapeutique en ciblant non pas directement les microtubules, mais un de leurs régulateurs.
Cette nouvelle stratégie thérapeutique, pourrait, à moyen terme, être une alternative, moins toxique, aux chimiothérapies conventionnelles et offrir aux cliniciens une deuxième chance pour éradiquer les tumeurs devenues résistantes. En effet, le Taxol® ainsi que l'ensemble de ses dérivés (les taxanes), sont couramment utilisés en chimiothérapie anticancéreuse, notamment pour traiter les cancers du sein agressifs. L'activité anticancéreuse des taxanes est attribuée à leur capacité à cibler directement, en les stabilisant, les microtubules, qui contrôlent la multiplication des cellules. Les microtubules ont beaucoup d'autres rôles et les cibler affecte, certes, la croissance des tumeurs en empêchant les cellules cancéreuses de proliférer, mais provoque aussi beaucoup d'effets indésirables comme une toxicité hématologique ou encore des atteintes des nerfs périphériques. Toutefois, ces thérapies peuvent échouer, principalement parce que la tumeur devient résistante.
Si ces résultats consolident ceux précédemment obtenus et sont porteurs d'espoir, le chemin à parcourir entre une molécule expérimentale et un médicament utilisable chez l'être humain est encore long. Cela implique notamment des développements en chimie et surtout de bien connaître les risques de toxicité pour l'homme. Dans cette optique, une question prioritaire est de comprendre pourquoi Pyr1 cible préférentiellement les cellules cancéreuses et non pas les cellules normales.