Une étude pluridisciplinaire, menée dans le cadre du projet européen "SILVER" sur les antiviraux, a permis de caractériser pour la première fois la structure d'une enzyme jouant un rôle déterminant dans la réplication du métapneumovirus humain (hMPV). Ce virus, appartenant à l'ordre des virus à ARN négatif (
Mononegavirales), provoque des infections respiratoires et des pneumonies sévères. Cette étude est publiée dans la revue
Nature Communications.
Figure: Structure du domaine méthyltransférase du métapneumovirus humain (hMPV) en présence du donneur de méthyle S-adénosylméthionine (SAM). La structure coiffe (GpppG) des ARN viraux est modélisée au coeur du site catalytique de l'enzyme. Les cavités occupées par la structure coiffe et le SAM sont potentiellement des cibles pour le développement de molécules antivirales.
© Etienne Decroly L'ordre des virus à ARN négatif comprend plusieurs pathogènes importants responsables par exemple de la rougeole, de la rage, d'infections respiratoires, de pneumonies sévères et de bronchiolites (RSV, HMPV), ou encore d'infections émergentes telle que la fièvre Ebola qui vient de sévir en Afrique de l'Ouest.
Une collaboration scientifique internationale, incluant l'équipe de Jonathan Grimes à l'université d'Oxford et des chercheurs CNRS du Laboratoire Architecture Fonction des Macromolécules Biologiques (CNRS UMR 7257, Aix-Marseille université) et de l'équipe Oligonucléotides Modifiés de l'Institut des Biomolécules Max Mousseron (CNRS et Université de Montpellier) a décrypté la structure moléculaire et la fonction biochimique d'un domaine enzymatique de la protéine impliquée dans la réplication de ces virus et l'expression de leurs gènes.
Grace à des dosages biochimiques permettant de suivre les activités de la méthyltransférase de ces virus, les chercheurs ont pu démontrer que cette enzyme modifie les coiffes des ARN viraux afin de permettre d'une part leur expression en protéines virales par les cellules infectées et d'autre part empêcher leur détection par les mécanismes cellulaires de l'immunité innée. En conséquence, l'inhibition de cette enzyme devrait limiter la réplication virale et favoriser la réponse antivirale.
Les études structurales et biochimiques indiquent que les mécanismes moléculaires mis en jeu lors des réactions enzymatiques sont différents de ceux utilisés par les enzymes homologues de la cellule hôte. Ce domaine méthyltransférase pourrait alors être une cible de choix pour le développement de nouvelles stratégies antivirales. Ces études ont également permis de localiser deux cavités dans la protéine jouant un rôle clé pour l'activité enzymatique: un site de liaison au donneur de méthyle (SAM) et une cavité capable d'accommoder les ARNs dans le site catalytique. Des molécules chimiques capables de se fixer spécifiquement au sein de ces poches pourraient bloquer la reconnaissance des substrats de l'enzyme et inhiber les activités enzymatiques.
Ce nouvel apport structural et mécanistique est un préliminaire essentiel pour la recherche de nouvelles molécules antivirales hautement sélectives. L'intérêt de cette stratégie antivirale est notamment lié au fait que les pathogènes visés représentent un problème de santé publique mondiale.