Posté par Redbran le Mercredi 09/10/2019 à 14:00
Stratégie multi-cibles pour lutter contre la progression tumorale
Des chercheurs du laboratoire Biologie du Cancer et de l'Infection ont développé une thérapie anti-cancéreuse innovante basée sur la dégradation des ARN messagers codant pour des protéines pro-tumorales.


Mesure de la croissance tumorale par imagerie de bioluminescence (système IVIS, Calipers) chez des souris porteuses de tumeurs mammaires traitées ou non (Contrôle) par la protéine TIS11b modifiée (Tis11b-ZnCS334D). Échelle bleu-rouge: quantité croissante de cellules tumorales vivantes.

Le contrôle de la stabilité/dégradation des ARN messagers (ARNm) est un mécanisme majeur de régulation de l’expression des gènes. Il est réalisé par des protéines de liaison des ARNm et/ou des microARN qui se lient à la région 3’-non traduite de l’ARNm et induisent le recrutement de complexes moléculaires de stabilisation ou de dégradation. La dérégulation de ces mécanismes dans le cancer a pour conséquence une stabilisation prolongée des ARNm et une surexpression des protéines.

Malgré les progrès déterminants effectués au niveau des thérapies anticancéreuses conventionnelles (chimiothérapie, radiothérapie) ou ciblées, des phénomènes de résistance sont encore à l'origine de l'échec des traitements. Les mécanismes en cause sont multiples et peuvent être engendrés à la fois par la sélection de clones cellulaires résistants au cours de l’évolution tumorale et par la redondance des facteurs pro-tumoraux.

Des chercheurs du laboratoire Biologie du Cancer et de l'Infection avaient montré dans une étude précédente que l’injection intratumorale de la protéine de liaison des ARNm TIS11b/BRF1 inhibe la vascularisation et la croissance de tumeurs du poumon générées chez la souris en stimulant la dégradation de l’ARNm du VEGF ou facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires. Leur nouvelle stratégie a consisté à développer une protéine TIS11b de seconde génération (Figure) dont l’activité déstabilisatrice des ARNm a été améliorée par troncation du domaine N-terminal et introduction d’une mutation gain de fonction. L’injection de TIS11b modifiée dans des tumeurs du sein préétablies chez des souris immunocompétentes (Figure) a entraîné une inhibition significative de la croissance tumorale ainsi qu’une réduction spectaculaire de l’expression de marqueurs de l’invasion tumorale (transition épithélio-mésenchymateuse) et de plusieurs cytokines pro-inflammatoires et/ou pro-métastatiques.

Cette stratégie anti-cancéreuse multi-cibles novatrice démontre que la dégradation simultanée d’un ensemble d’ARNm est une approche pertinente pour enrayer l’expression de plusieurs gènes qui favorisent la progression et l’agressivité tumorales.

Références:
Rataj F, Planel S, Denis J, Roelants C, Filhol O, Guyon L, Feige JJ and Cherradi N
Targeting AU-rich element-mediated mRNA decay with a truncated active form of the zinc-finger protein TIS11b/BRF1 impairs major hallmarks of mammary tumorigenesis.
Oncogene, 2019
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