La protéine SLX4 est un suppresseur de tumeur qui était considéré comme une simple plate-forme de recrutement de nombreuses enzymes requises pour la réparation de l'ADN et la stabilité du génome. L'équipe de Pierre-Henri Gaillard au Centre de recherche en cancérologie de Marseille, en collaboration avec les équipes de Filippo Rosselli et Patricia Kannouche à l'Institut Gustave Roussy, révèle une nouvelle fonction de SLX4 dans le contrôle de la SUMOylation, une modification post-traductionnelle des protéines. Les fonctions de SUMOylation du complexe SLX4 modulent la réponse au "stress réplicatif" qui perturbe la duplication de l'ADN. Ces travaux sont publiés dans la revue
Molecular Cell.
Figure: L'activité "SUMO-ligase" du complexe SLX4 s'appuie sur une interaction remarquablement spécifique entre les motifs d'interaction avec SUMO (SIM) de la protéine SLX4 et la forme active de l'enzyme UBC9. Cette forme active est chargée d'une molécule SUMO prête à être transférée sur les protéines SLX4, XPF ou sur d'autre substrats non encore identifiés (A, B, C dans le modèle). La SUMOylation de XPF requiert son interaction avec les domaines MLR et BTB de SLX4, le domaine BTB étant essentiel également pour la SUMOylation de SLX4 elle-même.
© Pierre-Henri Gaillard La protéine SLX4 est un suppresseur de tumeur impliqué dans diverses voies de maintien de la stabilité génome qui est primordiale pour limiter la formation de cancers, un vieillissement prématuré ou encore le développement de maladies neurodégénératives. SLX4 présente la particularité de se lier à au moins trois endonucléases capables de couper l'ADN lorsque celui-ci adopte des structures secondaires générées lors de différents processus de réparation et de recombinaison de l'ADN ainsi que lors de sa réplication au cours du cycle cellulaire. SLX4 s'associe également à plusieurs autres facteurs de réparation de l'ADN et de contrôle du cycle cellulaire et se retrouve ainsi idéalement positionnée pour jouer un rôle-clé dans l'orchestration des mécanismes de protection du génome. L'importance de SLX4 dans de tels processus est soulignée par la présence chez l'homme de mutations du gène codant cette protéine chez certains patients atteints d'anémie de Fanconi, une maladie héréditaire de la réparation de l'ADN associée à une prédisposition aux leucémies et aux tumeurs solides.
Les chercheurs ont identifié au sein de SLX4 des motifs SIMs d'Interaction avec la petite protéine SUMO nécessaire pour la modification post-traductionnelle des protéines par SUMOylation. Ils démontrent que ces motifs permettent une interaction spécifique entre SLX4 et la forme active de l'enzyme UBC9, qui confère au complexe SLX4 une activité "SUMO E3 ligase" capable d'augmenter la SUMOylation de certains substrats d'UBC9. Ceci a conduit les chercheurs à démontrer que la sous-unité XPF de l'endonucléase XPF-ERCC1, un partenaire de SLX4 dans la réparation de l'ADN, est modifiée par SUMO d'une façon dépendante de SLX4 et de son interaction avec UBC9.
Les chercheurs montrent que ces fonctions de SUMOylation des protéines assurées par le complexe SLX4 sont importantes pour la stabilité de régions particulières du génome difficiles à dupliquer appelées "sites fragiles communs". De manière inattendue et paradoxale, ces fonctions se sont par contre révélées délétères en amplifiant considérablement l'instabilité génétique résultant de difficultés de réplication globale à l'échelle du génome et entraînant la mort de la cellule. Ce mécanisme pourrait ainsi contribuer à l'échelle de l'organisme aux fonctions suppresseur de tumeur de SLX4, permettant une élimination des cellules soumises à un stress réplicatif dit GLOBAL tel que celui induit par l'expression d'oncogènes. SLX4 pourrait néanmoins avoir un rôle pro-oncogénique dans certaines situations lorsque l'instabilité génomique causée par ses fonctions "SUMO-ligase" n'est pas suffisante pour entrainer la mort cellulaire.
La découverte de cette nouvelle activité du complexe SLX4 contribue à une meilleure compréhension du mode d'action de SLX4 et de son rôle dans le maintien de l'intégrité du génome en situation physiologique et pathologique et pourrait, à terme, ouvrir sur de nouvelles perspectives à visée thérapeutique.