La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire au cours de laquelle le système immunitaire attaque le système nerveux central.
Les mécanismes moléculaires à l'origine de cette maladie restent encore mal compris. Dans un article publié dans
Life Science Alliance, des scientifiques révèlent comment la perte de contrôle de l'enzyme qui lit les gènes peut expliquer plusieurs aspects de la maladie.
Attaquées par les lymphocytes, les gaines de myéline sont altérées, ce qui perturbe ou empêche la circulation de l'information. La maladie se manifeste par des poussées inflammatoires qui entraîne la démyélinisation.
© Inserm, C. Fumat La Sclérose en Plaque, une maladie auto-immune encore mal comprise
La Sclérose en Plaque (SEP) est une maladie auto-immune chronique du système nerveux central, caractérisée par une dégradation progressive de la myéline, une substance qui enveloppe et protège les fibres nerveuses. Cette démyélinisation perturbe la transmission des signaux nerveux entre le cerveau, la moelle épinière et le reste du corps, entraînant de nombreux symptômes neurologiques.
Sur le plan des mécanismes, la SEP est principalement marquée par une réponse immunitaire anormale où les lymphocytes T attaquent la myéline comme s'il s'agissait d'un corps étranger.
Les origines de cette réponse auto-immune restent mal comprises. Des recherches suggèrent un mélange complexe de facteurs génétiques, environnementaux et infectieux, mais aucun mécanisme moléculaire unique n'a été identifié comme étant la cause directe.
Un nouveau mécanisme moléculaire dévoilé
En analysant des ARN rares, l'étude montre que, chez certains patients atteints de SEP, une dérégulation de l'expression génétique dans les cellules immunitaires responsables de la destruction des pathogènes est liée à des dysfonctionnements du complexe Integrator, une machinerie protéique essentielle à la maturation des ARN non codants.
A cause de ce dysfonctionnement, les ARN produit au niveau de séquences ADN régulant l'expression des gènes sont plus long et plus abondant. Or, ces séquences, aussi appelés “enhancers” proviennent en parti d'anciens virus, domestiqués et utilisés par la cellule pour mieux contrôler l'expression génétique.
Ainsi, la maturation imparfaite des ARN d'enhancers pourrait expliquer la production de gènes viraux fréquemment observée chez les patients atteints de SEP.
Mais le complexe Integrator influence également l'activité de l'ARN polymérase II, l'enzyme responsable de la lecture des gènes codant pour des protéines. En l'absence d'une activité optimale d'Integrator, l'ARN polymérase II initie plus fréquemment la transcription, mais peine à la compléter. Cela favorise l'expression des gènes courts, comme ceux impliqués dans l'inflammation, tandis que les gènes longs, essentiels par exemple à l'intégrité des endothéliums, ne sont pas transcrits entièrement, compromettant ainsi leur expression.
Ainsi, plusieurs observations transcriptionnelles chez les patients SEP trouvent leur explication dans un même phénomène, ce qui améliore grandement notre compréhension de cette maladie complexe.
Références:
Porozhan Y, Carstensen M, Thouroude S, et al. Defective Integrator activity shapes the transcriptome of patients with multiple sclerosis.
Life Sci Alliance. 2024;7(10):e202402586. Published 2024 Jul 19.
doi:
10.26508/lsa.202402586