Au cours des dernières années, l'étude des exosomes, sacs vésiculaires produits par les cellules et capables de transporter des molécules dans tout l'organisme, a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques, notamment pour le traitement du cancer. L'équipe de Michel Labouesse à l'Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire, apporte une contribution importante à la compréhension des mécanismes du contrôle de la production et de l'expulsion de exosomes par les cellules en dévoilant le rôle clé de la protéine RAL dans ces processus. Cette étude est publiée dans la revue
Journal of Cell Biology.
Figure 1: Modèle du mécanisme de production des exosomes
Les exosomes sont des vésicules formées au sein de la cellule par les corps multivésiculaires. Ces vésicules contiennent des composants cellulaires qui sont soit dégradés au sein même de la cellule, soit expulsés dans l'espace extracellulaire. Longtemps considérés comme de vulgaires sous-produits de la machinerie cellulaire visant à débarrasser la cellule de molécules nocives ou inutiles, ces vésicules ont finalement gagné leurs lettres de noblesse il y a quelques années. Les chercheurs ont en effet constaté qu'elles étaient présentes dans tous les fluides de notre corps (larmes, salive, urine, sperme, lait, sang, sueur) mais surtout que leur contenu était tout sauf neutre et transportait des informations importantes... une nouvelle voie de communication intercellulaire venait ainsi d'être découverte !
Figure 2: (A) Témoin: Sacs vésiculaires regroupés dans un corps multivésiculaire dans la cellule, avant leur libération. (B) Suppression de la protéine RAL (inactivation totale du gène): les vésicules sont produites mais en moins grand nombre. (C) Réduction de la protéine RAL (inactivation partielle du gène): les sacs vésiculaires sont produits normalement mais restent bloqués à l'intérieur de la cellule (la fusion avec la membrane plasmique est stoppée)
© Vincent Hyenne. Michel Labouesse Peut-on contrôler la formation de ces sacs pour en maîtriser leur contenu ? Pourquoi certains sont libérés à l'extérieur de la cellule au lieu d'être dégradés ? Pour répondre à ces questions, il était indispensable de définir quelles protéines gouvernent les mécanismes de formation des sacs. L'équipe de Michel Labouesse s'y est attelée depuis plusieurs années en étudiant comme animal modèle le ver nématode
Caenorhabditis elegans, qui sécrète également ces vésicules. Les chercheurs ont identifié une protéine, appelée RAL-1, responsable de la production des exosomes au niveau des corps multivésiculaires, mais également de leur libération à l'extérieur de la cellule. Cette protéine bien connue de la petite famille des GTPases n'avait encore jamais été associée à ce processus. Les chercheurs ont également démontré que les protéines RAL de souris (RalA et RalB) similaires à celle des nématodes avaient la même fonction et étaient également importantes pour la libération de ces petits sacs, démontrant ainsi que le mécanisme était également actif chez les mammifères.
Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours visant à détourner de manière intelligente ces vésicules pour transporter des molécules thérapeutiques et lutter ainsi contre différentes maladies, et notamment le cancer. Mieux comprendre comment ces sacs vésiculaires sont formés et sécrétés est donc primordial afin d'optimiser ces nouveaux traitements. De plus, la protéine RAL est fréquemment anormale dans certains types de cancer, ce qui semble confirmer l'importance du rôle des exosomes dans la réponse immunitaire et l'évacuation des cellules tumorales.