Comment les astrocytes, autres cellules du cerveau, protègent les neurones ? En étudiant les acteurs de la protection et du bon fonctionnement des neurones, les chercheurs du laboratoire Neurobiologie des processus adaptatifs (CNRS / UPMC) ont mis en évidence un mécanisme qui permet de mieux comprendre le rôle des astrocytes. Au cœur de ce mécanisme, la protéine RORalpha se révèle être un régulateur incontournable des facteurs de l'inflammation. Cette découverte est une nouvelle piste pour la recherche de nouveaux médicaments en cas de lésions cérébrales (maladies neurodégénératives ou traumatismes). Les résultats sont parus dans l'édition avancée de la revue
PNAS du 1 décembre 2009.
Localisation de RORalpha dans les astrocytes: sur cette coupe de cerveau de souris
marquée à l'aide d'anticorps fluorescents, RORalpha apparaît en orange dans les noyaux
de 2 astrocytes eux-mêmes colorés en vert. Les astrocytes font partie des cellules gliales et ont un rôle clé dans le fonctionnement, le bien être, la protection des neurones. Ils réagissent à l'état des neurones et sont impliquées dans la réponse inflammatoire. L'inflammation est un phénomène immunitaire complexe mettant en balance les actions activatrices et inhibitrices d'un jeu de molécules elles-mêmes finement régulées. Pour les neurones, l'inflammation peut être une cause de nuisances et entraver le fonctionnement nerveux.
S'intéressant aux cellules gliales, les chercheurs ont travaillé sur l'hypothèse d'une contribution de la protéine RORalpha dans la réaction de ces cellules à la mort des neurones. RORalpha est connu comme un récepteur spécialisé dans le contrôle de l'expression des gènes dans le noyau, ayant une action anti-inflammatoire. Jusqu'alors, on pensait que la protéine était localisée exclusivement dans les neurones, mais pas dans les astrocytes.
La découverte met ainsi en évidence l'expression de RORalpha dans les astrocytes et son rôle dans la régulation de l'interleukine-6 (IL-6), un médiateur essentiel de l'inflammation. Dans le cerveau, l'IL-6 est principalement produite par les astrocytes, en grande quantité dans des conditions inflammatoires. Cette molécule a des propriétés neuroprotectrices démontrées dans plusieurs modèles in vivo et in vitro mais, dans certaines conditions, elle peut aussi avoir des effets neurotoxiques.
Le résultat inattendu est que RORalpha a une action ambivalente sur la production de l'IL-6. Dans l'astrocyte en situation inflammatoire, RORalpha est augmenté. Indirectement, il bloque la production d'IL-6, empêchant une quelconque toxicité. En revanche dans les conditions physiologiques normales où l'astrocyte n'est pas stimulé, RORalpha active la production de l'IL-6 dans des concentrations qui à un niveau basal sont bénéfiques. Cette ambivalence à la fois de RORalpha et de l'IL-6 permettrait aux astrocytes de réagir rapidement aux agressions et de maintenir en toutes situations les conditions favorables du microenvironnement des neurones. In vivo, RORalpha serait donc le cœur moléculaire d'un mécanisme complexe de régulation de l'IL-6 exercé dans l'astrocyte au bénéfice du neurone.
Ces résultats ont un intérêt particulier dans le contexte de mort neuronale. En effet, qu'elle soit chronique comme dans les maladies neurodégénératives, ou aiguë après un traumatisme, la perte de neurones est toujours associée à une réaction des cellules gliales. RORalpha est donc une nouvelle piste pour rechercher de nouveaux médicaments dans ces pathologies.