Posté par Adrien le Samedi 04/07/2020 à 09:00

Répéter sans se tromper

L’ADN présent dans le nucléole est composé de séquences répétées qui sont parmi les plus transcrites du génome car elles produisent les ARN constituants des ribosomes, ces complexes ribonucléoprotéiques qui assurent la synthèse des protéines. Les dommages générés à ces séquences particulières appelées ADN ribosomique doivent donc être réparés efficacement et rapidement. Grâce à des approches utilisant CRISPR, la spectrométrie de masse et l’imagerie de fluorescence, les scientifiques mettent en évidence que la protéine JMJD6 est un acteur important du maintien de l’intégrité génétique de l’ADN nucléolaire. Ces travaux sont publiés dans la revue PLoS Genetics

Le nucléole est un compartiment du noyau cellulaire qui contient les séquences codant pour l’ARN ribosomique, un composant essentiel des ribosomes et donc de la synthèse protéique. Cet ADN présent dans le nucléole a la particularité d’être composé de séquences répétées qui sont les plus transcrites du génome car elles produisent les millions de ribosomes présents dans chaque cellule.

A. Métaphase de cellules U2OS: les foyers verts représentent la protéine fluorescente UBF qui révèle la présence des séquences répétées dans le nucléole.
B. Quantification du nombre de "foyers UBF" en absence (-IR) ou en présence (+IR) de dommages à l’ADN: la diminution observée dans les cellules déficientes en JMJD6 (KO) par rapport aux cellules contrôles (U2OS) indique une perte de ces séquences.
C. Exemples de l’agencement des séquences codant pour l’ADN ribosomique, révélées à l’aide des sondes rouges et vertes, en conditions normales (canonical) et anormales (non canonical). Les anomalies sont signalées par la présence d’étoiles et s’avèrent plus fréquentes dans les cellules déficientes pour JMJD6 après induction d’une cassure double-brin au niveau de la séquence (AsiSI DSB).
© Fages et Canitrot (licence Creative Commons)

Il s’avère que l’ADN est continuellement abîmé par divers facteurs dont l’origine peut être endogène ou exogène. Les facteurs endogènes peuvent être, par exemple, la respiration cellulaire qui produit des radicaux libres, et parmi les facteurs exogènes, l’exposition aux rayonnements. Les éventuels dommages aux séquences présentes dans le nucléole doivent donc être réparés efficacement et rapidement. Pour ce faire, les cellules possèdent plusieurs systèmes de réparation qui sont plus ou moins spécifiques du type de dommage présent sur l’ADN. Cependant, si ces mécanismes de réparation sont pour la plupart identifiés et leur fonctionnement connu, leur intervention au niveau des séquences répétées dans le nucléole est encore largement méconnu et difficile à étudier du fait de la présence des nombreuses séquences répétées. Cette question est d’autant plus importante qu’une instabilité de ces séquences d’ADN ribosomique a été décrite dans le vieillissement prématuré, certaines maladies neurologiques et le cancer.

Les chercheurs se sont focalisés sur la famille des histones déméthylases qui, en régulant les modifications post-traductionnelles sur les histones, peuvent modifier le niveau de compaction de la chromatine et ainsi impacter divers processus tels que la transcription et la réparation de l’ADN. L'interférence ARN réalisée sur une lignée cellulaire humaine a permis d’identifier l’histone déméthylase JMJD6 comme une nouvelle protéine impliquée dans la réponse aux dommages induits par les radiations ionisantes (principalement des cassures double-brin d’ADN). Différentes approches utilisant le système CRISPR, la spectrométrie de masse et l’imagerie de fluorescence, ont confirmé que la protéine JMJD6 est un acteur important du maintien de l’intégrité génétique de l’ADN nucléolaire (cette étude a été réalisée en collaboration avec des chercheurs du Centre de Recherche sur le Cancer de l’Université Laval au Québec).

Les chercheurs ont montré que JMJD6 intervient spécifiquement dans la réponse aux dommages présents dans le nucléole en contrôlant le recrutement à la chromatine de la protéine NBS1, un des constituants d’un complexe impliqué dans la réparation de l’ADN,. Ils ont observé que l’histone déméthylase JMJD6 permet également la condensation et la relocalisation de l’ADN endommagé à la périphérie du nucléole.

Ces résultats suggèrent que cette relocalisation est nécessaire à une réparation efficace et fidèle des dommages qui affectent l’ADN ribosomique. En effet, les cellules déficientes pour JMJD6 montrent une augmentation des réarrangements et des pertes de séquences dans l’ADN nucléolaire. La protéine JMJD6 jouerait donc un rôle crucial pour éviter l’instabilité de ces séquences répétées.

Pour en savoir plus:
JMJD6 participates in the maintenance of ribosomal DNA integrity in response to DNA damage.
Fages J, Chailleux C, Humbert J, Jang SM, Loehr J, Lambert JF, Côté J, Trouche D, Canitrot Y.
PLoS Genetics 29 juin 2020. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1008511

Laboratoire:
Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire du Contrôle de la Prolifération - Centre de Biologie Intégrative (LBCMCP-CBI) - (CNRS/Université Paul Sabatier)
118 Route de Narbonne 31062 Toulouse Cedex 9.
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