Posté par Adrien le Vendredi 12/07/2019 à 08:00
Réguler le métabolisme du cholestérol protège les neurones
Le cholestérol participe à des fonctions essentielles du cerveau, et des dysfonctions de son métabolisme sont observées dans plusieurs maladies neurodégénératives. Dans cette étude, publiée dans la revue Brain, les chercheurs ont restauré, par thérapie génique, une enzyme de régulation du métabolisme du cholestérol et ont mis en évidence les propriétés neuroprotectrices de cette enzyme dans un modèle murin de la maladie de Huntington.

Figure: La protéine CYP46A1 est administrée en intracérébral à l’aide d’un "cheval de Troie", un virus. En régulant le métabolisme du cholestérol, CYP46A1 permet de restaurer de nombreuses dysfonctions neuronales induites par la Huntingtine mutée. Ainsi, CYP46A1 régule la transmission du signal entre les neurones, l’expression de nombreux gènes, et dégrade la protéine Huntingtine mutée, qui est toxique pour les neurones. Dans l’ensemble, la restauration de ces mécanismes est à l’origine de la neuroprotection et des améliorations comportementales chez la souris MH.
© Radhia Kacher, Sandrine Betuing & Jacelyne Caboche

Le cholestérol est un composant fondamental pour le bon fonctionnement des différents types cellulaires du cerveau. Ce lipide est important au moment du développement embryonnaire et tout au long de la vie post-natale et adulte puisqu'il est un élément de base des membranes cellulaires. En structurant celles-ci, il permet aux neurones de communiquer entre eux et d'assurer leurs fonctions, notamment pour des processus essentiels tels l’apprentissage et la mémoire. Contrairement aux organes périphériques qui peuvent utiliser le cholestérol alimentaire et celui produit par le foie, le cerveau doit synthétiser son propre cholestérol, car ce lipide ne peut pas passer la barrière hémato-encéphalique. Cette spécificité nécessite une régulation très fine du métabolisme du cholestérol au sein du cerveau; toute dérégulation de sa synthèse et/ou de sa dégradation provoque des dysfonctionnements cellulaires importants, pouvant conduire à des maladies neurodégénératives.

La Maladie de Huntington (MH) est une maladie génétique héréditaire, conduisant à une neurodégénérescence progressive qui commence 15 ans avant les premiers symptômes. Les patients souffrent de troubles moteurs (chorée...), cognitifs et psychiatriques, cependant les seuls traitements actuellement disponibles n’ont pour cibles que les symptômes, sans guérir la maladie. La maladie est due à la mutation - des expansions anormales de "triplets CAG" - au niveau du gène codant la Huntingtine, ce qui conduit à de nombreuse dysfonctions neuronales.

Les chercheurs avaient précédemment montré que l’enzyme CYP46A1, qui dégrade le cholestérol en excès dans les neurones, est déficiente dans le cerveau des patients atteints de la MH, mais aussi dans des modèles murins de la MH. Sa restauration, par des approches de thérapie génique, permet de rétablir le métabolisme du cholestérol, protège le cerveau de la neurodégénérescence, et rétablit des fonctions motrices normales chez un modèle murin de la MH.

Dans cette étude, les chercheurs ont élucidé les mécanismes précis qui président à cette neuroprotection. Ainsi, la restauration de CYP46A1 permet, dans un modèle murin de la MH, de réguler la transmission neuronale, l’expression de nombreux gènes importants pour la survie neuronale, ainsi que l’élimination de la protéine Huntingtine mutée agrégée, toxique pour les cellules. Ces résultats mettent donc en évidence de nouveaux mécanismes neuroprotecteurs de CYP46A1, associés à une régulation du cholestérol au sein du cerveau, avec une compensation de nombreuses dysfonctions cellulaires associées à l’évolution lente de la maladie.

Pour en savoir plus:

CYP46A1 gene therapy deciphers the role of brain cholesterol metabolism in Huntington’s disease.
Kacher R, Lamazière A, Heck N, Kappes V, Mounier C, Despres G, Dembitskaya Y, Perrin E, Christaller W, Sasidharan NairS, Messent V, Cartier N, Vanhoutte P, Venance L, Saudou F, Néri C, Caboche J, Betuing S.

Brain, awz174, 9 July 2019, https://doi.org/10.1093/brain/awz174
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