Mystérieux télomères: un mécanisme de protection de l'ADN décrypté

Des chercheurs de CEA-Jacob et de CEA-Joliot/I2BC décryptent l'un des mécanismes qui contrôlent la stabilité des extrémités des chromosomes (télomères) chez la levure. Leurs résultats pourraient conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques contre la prolifération des cellules cancéreuses chez l'Homme.

Les informations génétiques, portées par l'ADN de nos chromosomes, sont lues et réécrites à l'identique de nombreuses fois au cours de la vie. Or l'ADN est constamment modifié en raison d'erreurs de copie au cours de sa réplication ou suite à des accidents induits ou non par des stress cellulaires. La très grande majorité de ces anomalies est cependant corrigée par des systèmes de réparation qui scrutent en permanence les molécules d'ADN.

Au niveau des extrémités des chromosomes, les mécanismes de réparation doivent s'adapter à la structure particulière de ces régions. Les télomères portent en effet des séquences répétitives dont la longueur est finement contrôlée afin de maintenir un équilibre entre vieillissement cellulaire et prolifération incontrôlée. De nombreuses protéines présentes au niveau des télomères participent à cet équilibre mais leurs fonctions demeurent en grande partie inconnues.

Des chercheurs de CEA-Jacob et de CEA-Joliot/I2BC décryptent l'un des mécanismes de protection des télomères chez Saccharomyces cerevisiae.

Chez la levure, le complexe MRX contribue à la fois au contrôle de la longueur des télomères et à la réparation des cassures double brins de l'ADN. Pourtant, les télomères ne doivent être ni reconnus, ni réparés comme des cassures d'ADN afin d'éviter absolument leur fusion avec d'autres télomères. Le complexe MRX doit donc pouvoir être spécifiquement inhibé au niveau des télomères mais activé partout ailleurs.

Les chercheurs démontrent qu'une protéine (Rif2) présente au niveau des télomères et connue pour bloquer leur élongation, est capable de se fixer à MRX grâce à un petit motif de 26 acides aminés. Cette liaison ne peut avoir lieu qu'au niveau des télomères où le motif est suffisamment concentré et suffit à empêcher MRX de s'accrocher à l'ADN, prévenant ainsi les risques de fusion de télomères.

Grâce à des approches génétiques in vivo, guidées par des prédictions structurelles in silico, les biochimistes ont identifié précisément les parties du complexe MRX impliquées dans son interaction avec Rif2 et qui sont donc essentielles à l'inhibition de MRX.

Des modélisations utilisant ces résultats ont permis aux scientifiques d'aller plus loin dans la compréhension du mécanisme: la liaison de MRX avec Rif2 favorise une structure tridimensionnelle de MRX qui le rend incapable de se fixer aux télomères.

La prochaine étape consistera à utiliser les connaissances acquises chez la levure - modèle de choix pour les études génétiques - pour identifier les mécanismes équivalents chez l'Homme. Si l'hypothèse de la conservation chez l'Homme du mécanisme décrit chez la levure est confirmée, l'homologue humain de MRX (MRN) pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique contre la prolifération incontrôlée des cellules cancéreuses.

Références:
Mechanism of MRX inhibition by Rif2 at telomeres, Nature Communications