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Des souris atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne récupèrent plus de 20% de force musculaire grâce à la metformine. Ce résultat visant à stopper le processus de remplacement progressif des fibres musculaires par du tissu fibreux caractéristique de cette maladie a été obtenu grâce aux travaux de l'équipe de Bénédicte Chazaud, chercheuse Inserm au sein de l'Unité 1217 de l'Institut NeuroMyoGène (Inserm/CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1). Ces travaux sont publiés dans la revue Cell Reports.
Légende: Dans la myopathie de Duchenne, les fibres musculaires sont fragilisées et enclenchent des cycles permanents de régénération, un processus soutenu par les cellules souches musculaires. Sur cette photo, les myofibres en rouge sont en cours de régénération et sont indicatrices des lésions multiples présentes dans tout le muscle des patients. Le pourtour des myofibres est marqué en vert. Crédit image: Mélanie Magnan/Bénédicte Chazaud/Inserm
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs montrent que la fibrose est associée à la présence de cellules immunitaires spécifiques (macrophages pro-inflammatoires) dans le muscle de patients et de souris atteints de myopathie de Duchenne
Ces macrophages surexpriment une protéine qui est nécessaire à la sécrétion d'un facteur de croissance (TGF) principal responsable de la fibrose. Une fois libéré et activé dans l'environnement cellulaire, Le TGF stimule la production de collagène par les fibroblastes. Cette création excessive de tissu fibreux peut être endiguée par l'activation d'un régulateur présent dans les macrophages, l'AMP kinase (AMPK), qui diminue leur état proinflammatoire. L'activation de l'AMPK, en diminuant l'expression de la protéine nécessaire à la sécrétion du TGF, limite donc la fibrose.
Les souris traitées pendant trois semaines par un activateur pharmacologique de l'AMPK, la Metformine, voient la qualité de leurs muscles s'améliorer, y compris fonctionnellement avec un gain de force musculaire. Dans ces conditions, la destruction des fibres musculaires et la création de tissu fibreux diminuent (respectivement -56% et - 23%) et surtout la régénération de fibres musculaires augmente (+38%). Chez ces animaux la force mesurée au niveau des muscles entourant le tibia après le traitement augmente de plus de 20%.
Le processus inflammatoire dans le muscle semble identique chez la souris et l'homme or la Metformine est un médicament déjà utilisé chez l'homme. Ces travaux montrent que des approches pharmacologiques ciblant l'inflammation et la fibrose pourraient être envisagées pour améliorer l'état du muscle dans le contexte des myopathies dégénératives, notamment dans le cadre de thérapies cellulaires ou géniques afin d'en augmenter l'efficacité. "Cependant, rappellent les chercheurs, il faut rester précautionneux, il n'est pas question de traiter la myopathie de Duchenne avec la Metformine, mais peut-être, dans un premier temps de diminuer l'état inflammatoire des patients".
Les chercheurs s'attachent maintenant à disséquer la grande hétérogénéité des populations de macrophages dans cette pathologie, afin d'identifier les "mauvaises" sous-populations pro-fibrosantes des "bonnes" sous-populations réparatrices, aidant à la régénération musculaire.
Référence publication:
AMPK Activation Regulates LTBP4-Dependent TGF-b1 Secretion by Pro-inflammatory Macrophages and Controls Fibrosis in Duchenne Muscular Dystrophy
Cell Reports https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.10.077
Contact chercheuse:
Bénédicte Chazaud - Chercheuse Inserm Unité 1217 "Institut NeuroMyoGène" (Inserm/CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1).
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