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Une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement des maladies inflammatoires émerge des travaux des chercheurs du Laboratoire d'Innovation Thérapeutique et du laboratoire de Biotechnologie et Signalisation Cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg). Ces chercheurs ont découvert la première molécule neutralisant la chimiokine CXCL12, une protéine impliquée dans la surveillance de l'organisme et qui est parfois à l'origine d'inflammation. La molécule découverte est active par voie orale dans un modèle animal d'asthme allergique et a fait l'objet d'un dépôt de brevet. La découverte vient d'être publiée dans Journal of Medicinal Chemistry.
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Parmi la palette d'outils déployée par l'organisme humain pour surveiller son intégrité, on trouve les chimiokines. Leur rôle est d'attirer les globules blancs vers les sites de l'inflammation. Mais il arrive que le mécanisme s'emballe et que les chimiokines orientent ou maintiennent un trop grand nombre de ces cellules sur ces sites. Cette mésaventure peut mener à une inflammation chronique qui peut elle-même déboucher sur des maladies comme l'asthme, les maladies allergiques, les dermatites, certaines neuropathies ou des maladies auto-immunes, comme le lupus. Dans ces cas, la solution recherchée depuis longtemps est un traitement par des molécules pour perturber le fonctionnement des récepteurs spécifiques aux chimiokines. Mais pourquoi ne pas neutraliser directement les chimiokines ?
C'est avec cette idée en tête que les chercheurs du Laboratoire d'Innovation Thérapeutique et du laboratoire de Biotechnologie et Signalisation Cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg) ont développé un tout nouveau concept de "neutraligands" des chimiokines. Ils ont ainsi découvert une première molécule capable de neutraliser l'action de la chimiokine CXCL12, en se liant non pas au récepteur de la chimiokine mais à la chimiokine elle-même. Ce premier "neutraligand" ne présente cependant pas les propriétés requises pour le développement d'un futur médicament (stabilité et mode d'administration). Aussi, en partant du concept de la liaison neutralisante, les chimistes ont repensé la structure du composé et ont découvert un nouveau neutraligand, appelé LIT-927, sélectif de la chimiokine CXCL12. L'activité anti-inflammatoire de ce composé a été validée dans un modèle animal d'asthme allergique après administration locale. Dans le même modèle, il a été montré que le LIT-927 est le premier neutraligand actif par voie orale. Le composé a été breveté et ouvre des perspectives thérapeutiques innovantes pour le développement d'une nouvelle génération de médicaments pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques.
Ces travaux ont été financés par le Labex MEDALIS, l'Agence nationale de la recherche, le Fonds de recherche en santé respiratoire de la société de pneumologie de langue française et la région Alsace. Le LIT-927 a fait l'objet d'un dépôt de brevet et est en cours de valorisation à la SATT Conectus Alsace.
Références publication:
Regenass P, Abboud D, Daubeuf F, Lehalle C, Gizzi P, Riché S, Hachet-Haas M, Rohmer F, Gasparik V, Boeglin D, Haiech J, Knehans T, Rognan D, Heissler D, Marsol C, Villa P, Galzi J-L, Hibert M, Frossard N, Bonnet D
Discovery of a Locally and Orally Active CXCL12 Neutraligand (LIT-927) with Anti-inflammatory Effect in a Murine Model of Allergic Airway Hypereosinophilia
J. Med. Chem. – Août 2018
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00657
Contacts chercheurs:
- Dominique Bonnet, LIT UMR7200, Université de Strasbourg, LabEx MEDALIS
- Nelly Frossard, LIT UMR7200, Université de Strasbourg, LabEx MEDALIS
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