Posté par Adrien le Vendredi 05/08/2022 à 09:00

Une protéine clé identifiée dans la propagation des gènes de résistance aux antibiotiques

La protéine StbA, impliquée dans le contrôle de la propagation de matériel génétique entre les bactéries a été caractérisée dans la revue Journal of Molecular Biology. Cette protéine positionne les molécules d'ADN extra-chromosomiques, qui transportent notamment des gènes de résistance aux antibiotiques, dans les bactéries et contrôle ainsi leur propagation verticale (de la bactérie mère aux bactéries filles), mais aussi horizontale (entre deux bactéries, souvent d'espèces différentes, par conjugaison).

Les bactéries ont la remarquable faculté d’évoluer rapidement pour s’adapter en permanence à leur environnement. Un exemple frappant de ce processus d’adaptation est l’émergence de bactéries multi-résistantes aux antibiotiques, un problème sanitaire mondial qui résulte de l’utilisation intensive de ceux-ci depuis les années 40. L’évolvabilité des bactéries est principalement due à leur capacité à partager et combiner des éléments génétiques mobiles (EGM).

Schéma montrant les différentes activités de contrôle de la propagation des plasmides par la protéine multifonctionnelle StbA. Le contrôle des voies de propagation, verticale (par ségrégation vers les bactéries filles lors de la division cellulaire) et horizontale (par transfert d'une bactérie vers une autre par conjugaison), est corrélé au positionnement subcellulaire des plasmides et de StbA par rapport au nucléoïde bactérien et à l'activité de répression transcriptionnelle de StbA sur plusieurs gènes impliqués dans l'établissement du plasmide après conjugaison.
StbA est représentée en jaune, le nucléoïde en rose, les gènes dont l'expression est régulée par StbA sont indiqués par des flèches bleues, les séquences de liaison spécifiques à l'ADN de StbA par des traits jaunes, et l'origine de transfert conjugatif en vert.
© Catherine Guynet.

Parmi eux, les plasmides conjugatifs sont des EGM extra-chromosomiques autonomes qui sont considérés comme les principaux disséminateurs de gènes de résistanceaux antibiotiques et de virulence. Ces plasmides possèdent des dispositifs génétiques sophistiqués qui leur permettent de se propager dans les populations bactériennes de manière horizontale, c’est-à-dire entre souches ou espèces différentes, par contact direct entre les bactéries via un pilus de conjugaison, et de manière verticale vers les bactéries filles par ségrégation lors de la division cellulaire.

Le plasmide R388 utilise un système unique, différent de ceux décrits à ce jour, qui contrôle et coordonne ses deux modes de propagation. La protéine multifonctionnelle StbA, qui en est l'acteur clé, fait l'objet d'une étude multi-échelle alliant biologie structurale, biochimie et microscopie à fluorescence, dans le but de caractériser ses activités. Ces travaux sont le fruit d'une collaboration franco-espagnole.

StbA est organisé en deux domaines, un domaine conservé chez toutes les protéines de la famille et un domaine non conservé. Afin de mieux comprendre les bases moléculaires de la propagation de R388, les scientifiques ont déterminé la structure cristalline du domaine conservé de StbA à une résolution de 1,9 Å. Il forme un domaine de liaison à l'ADN de type Hélice-tout-hélice (HTH), qui est apparenté à un régulateur transcriptionnel PadR de Mycobacterium tuberculosis. Les régulateurs PadR forment une grande famille de protéines structurellement apparentées qui jouent un rôle dans divers processus biologiques, tels que la détoxification, la virulence, la synthèse d'antibiotiques et la résistance à plusieurs médicaments dans divers phyla bactériens.

Ces travaux montrent que le domaine HTH de StbA porte les activités de liaison à une séquence d'ADN spécifique nécessaire à la fois à la régulation transcriptionnelle de plusieurs gènes dont la fonction est encore inconnue et au positionnement subcellulaire du plasmide. Le positionnement est directement corrélé aux capacités de propagation du plasmide. Le rôle de StbA serait de confiner le plasmide au niveau du nucléoïde bactérien lui assurant ainsi une transmission stable vers les cellules filles, alors qu'une seconde protéine, StbB, permettrait, potentiellement via des interactions avec le domaine non conservé de StbA, à certaines copies du plasmide de se positionner au niveau de la membrane bactérienne où peut avoir lieu la conjugaison.

StbA est présente chez de nombreux plasmides qui sont retrouvés dans des bactéries pathogènes multirésistantes critiques pour la santé humaine d'après l'Organisation mondiale de la santé (notamment Acinetobacter, Pseudomonas et diverses Enterobactéries). La compréhension des mécanismes associés à cette protéine pourrait permettre de développer des molécules capables de bloquer la propagation des plasmides et contribuer ainsi à la lutte contre la multi-résistance des bactéries aux antibiotiques, en particulier en milieu hospitalier.

Pour en savoir plus:
Characterization of the DNA Binding Domain of StbA, A Key Protein of A New Type of DNA Segregation System.
Quèbre V, Del Campo I, Cuevas A, Siguier P, Rech J, Le PTN, Ton-Hoang B, Cornet F, Bouet JY, Moncalian G, de la Cruz F, Guynet C.
J Mol Biol. 19 juillet 2022 doi: 10.1016/j.jmb.2022.167752.

Laboratoire:
Laboratoire de microbiologie et génétique moléculaires, au Centre de biologie intégrative (CNRS/Université Toulouse III)
Campus Université Paul Sabatier.
169 avenue Marianne Grunberg-Manago.
31062 Toulouse Cedex 9.
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