L'imperméabilité de nos cellules nerveuses constitue une barrière vitale pour leur bon fonctionnement. Des chercheurs viennent de découvrir comment cette frontière est subtilement compromise dans la maladie de Parkinson.
L'étude, publiée dans
ACS Nano, révèle un mécanisme jusqu'alors inconnu. Des petites agglomérations de la protéine alpha-synucléine, dites oligomères, perforent dynamiquement la membrane des neurones. Ce phénomène perturberait l'équilibre chimique interne des cellules, menant à leur dégénérescence progressive.
L'image montre un oligomère d'α-synucléine (bleu) partiellement inséré dans une membrane cellulaire (à gauche).
Au fil du temps, il forme un pore (à droite) qui permet aux molécules de passer pendant une courte période. L'oligomère revient ensuite à son état initial et effectue une transition dynamique entre les deux états.
Image: Mette Galsgaard Malle - Aarhus University Un mécanisme en trois temps observé pour la première fois
Les scientifiques ont utilisé des vésicules synthétiques pour modéliser les membranes neuronales. Cette plateforme innovante leur a permis d'observer les interactions à l'échelle moléculaire. Ils ont pu suivre en temps réel le comportement des protéines.
Le processus d'infiltration se déroule en trois phases distinctes. Les oligomères se fixent d'abord à la surface de la membrane cellulaire. Ils s'y enfoncent ensuite partiellement avant de s'organiser en structures poreuses. Ces ouvertures laissent alors passer des substances de manière incontrôlée.
La grande nouveauté réside dans la dynamique de ces pores. L'équipe a constaté qu'ils ne restent pas ouverts en permanence. Ils s'ouvrent et se referment de façon aléatoire, à la manière de portes tournantes microscopiques. Cette observation directe était inédite.
Une toxicité progressive ouvrant des pistes thérapeutiques
Ce caractère intermittent des pores explique peut-être la lente progression de la maladie. Une ouverture permanente entraînerait une mort cellulaire rapide. La nature dynamique du phénomène permet aux systèmes de régulation de la cellule de compenser temporairement les fuites.
Les membranes présentant une forte courbure sont les plus sensibles. Les mitochondries, centrales énergétiques des cellules, semblent donc particulièrement vulnérables. Cette découverte pourrait orienter de futures stratégies de traitement vers la protection de ces organites.
Des nanocorps, fragments d'anticorps, ont été testés pour neutraliser les oligomères. Ils se sont montrés efficaces pour la détection mais pas pour bloquer la formation des pores. La prochaine étape consistera à valider ces résultats dans des modèles biologiques plus complexes.
Pour aller plus loin: Quel est le rôle normal de l'alpha-synucléine ?
À l'état sain, l'alpha-synucléine est une protéine abondante dans les terminaisons nerveuses. Elle participe au bon déroulement de la communication entre les neurones. Son action principale concerne la libération des neurotransmetteurs.
Elle interagit avec les vésicules synaptiques, de petits sacs contenant les messagers chimiques. La protéine facilite la fusion de ces vésicules avec la membrane cellulaire. Cette fusion est essentielle pour transmettre l'influx nerveux.
Son mauvais repliement entraîne une perte de sa fonction bénéfique. La protéine devient alors incapable d'assurer son rôle dans la synapse. Cette double toxicité, perte de fonction et gain de fonction toxique, aggrave le processus neurodégénératif.