Posté par Isabelle le Mercredi 06/02/2019 à 14:00
Un marqueur génétique commun offre un nouvel espoir contre certains types de cancers de l’ovaire et du poumon

Deux articles publiés simultanément dans Nature Communications par des chercheurs de l’Université McGill donnent à penser qu’un médicament utilisé pour traiter le cancer du sein ER positif pourrait être efficace dans le traitement de deux types de cancer, l’un rare et l’autre plus courant.

La percée à l’origine de cette voie de recherche est l’oeuvre du Dr William Foulkes, professeur James McGill aux départements de médecine, d’oncologie et de génétique humaine à la Faculté de médecine de l’Université McGill et généticien médical au Centre universitaire de santé McGill (CUSM). Le Dr Foulkes a découvert en 2014 que le carcinome de l’ovaire à petites cellules de type hypercalcémiant (COPCH), un cancer rare mais très souvent mortel qui touche particulièrement les jeunes femmes, est causé par des mutations du gène SMARCA4.

Le défi: exploiter cette anomalie génétique pour mieux traiter les patientes touchées. Le professeur adjoint Sidong Huang, du Département de biochimie de la Faculté de médecine de McGill, auteur principal des deux articles, s’est attelé à la tâche. Après de nombreuses années de formation en génétique fonctionnelle, le Pr Huang s’est joint aux rangs mcgillois dans l’optique de s’attaquer à des problèmes importants en oncologie. "Travailler sur le COPCH me semblait un choix évident, puisqu’il s’agit d’une maladie génétique unique causée par la perte d’un seul gène, SMARCA4", explique celui qui est aussi membre du Centre de recherche sur le cancer Goodman de McGill.

S’est ensuivie une collaboration entre le Pr Huang et le Dr Foulkes, qui se sont également associés au Dr Janusz Rak, professeur à McGill et scientifique senior à l’Institut de recherche du CUSM (IR-CUSM), à la Pre Barbara Vanderhyden de l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa et au Dr Sriram Venneti de l’Université du Michigan. Au cours de leurs recherches, le Pr Huang et son étudiant au doctorat Yibo Xue, premier auteur des deux articles, ont pu déterminer que le fait de cibler les kinases dépendantes des cyclines 4/6 (CDK4/6) exposait une vulnérabilité dans les cancers dits SMARCA4-déficients.

"Ces travaux revêtent un grand intérêt clinique car les inhibiteurs des CDK4/6 sont des médicaments utilisés depuis des années, donc très bien connus et au profil d’innocuité bien établi", souligne le Dr Foulkes, qui est aussi directeur du Laboratoire de génétique du cancer de l’Institut Lady Davis de l’Hôpital général juif et chercheur au Programme de recherche sur le cancer à l’IR-CUSM.

"Dans le cas du COPCH, en particulier, la découverte de l’efficacité potentielle de médicaments existants est très encourageante, puisqu’il s’agit d’un cancer rare peu susceptible de faire l’objet d’efforts ciblés de mise au point de médicaments", ajoute le Pr Huang. "Les patientes pourraient aussi bénéficier d’une immunité antitumorale déclenchée par les inhibiteurs des CDK4/6, comme on l’a démontré récemment pour d’autres cancers, en plus de l’action directe d’inhibition tumorale de ces médicaments."

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), bien que beaucoup plus courant, est très difficile à traiter. "Nous avons appliqué la démarche employée avec le COPCH au CPNPC et réalisé que dans environ 10 % de ces tumeurs courantes, le gène SMARCA4 fait également défaut", explique Yibo Xue.

Les données obtenues in vitro sur des cellules cancéreuses humaines et in vivo avec des modèles animaux indiquent que les inhibiteurs des CDK sont efficaces contre les tumeurs SMARCA4-déficientes.

"La grande efficacité de ces médicaments nous a un peu surpris", indique le Dr Foulkes. "Peut-être est-elle due au taux extrêmement faible de la protéine ciblée dans la tumeur - juste assez pour maintenir la tumeur en vie, mais toujours susceptible à l’inhibition."

"C’est à l’inverse de l’application initiale de cette classe de médicaments contre des cancers du sein, qui expriment souvent des taux élevés de la même protéine", poursuit le Pr Huang. "Nos résultats pourraient donc élargir l’application de ces médicaments."

Le mécanisme d’action exact de ces inhibiteurs dans les différents cancers reste à déterminer avec certitude. Or, signale le Dr Foulkes, cette question relève davantage de la théorie; tant que les médicaments sont efficaces, l’impact clinique est indéniable.

"La prochaine étape consiste à établir si ces médicaments fonctionnent chez des patientes et des patients atteints d’un COPCH ou d’un CPNPC SMARCA4-déficient, et à identifier d’autres cibles thérapeutiques à inhiber dans ces types de cancer, en combinaison avec les inhibiteurs des CDK4/6, pour surmonter la résistance potentielle", précise le Pr Huang.

"Notre espoir est évidemment d’éradiquer ces cancers, mais tout indice d’une réponse thérapeutique serait un pas vers l’avant, puisque les traitements actuels pour les femmes souffrant de COPCH sont peu efficaces", conclut le Dr Foulkes.

Nature Communications, Xue, et al. “CDK4/6 inhibitors target SMARCA4-determined cyclin D1 deficiency in hypercalcemic small cell carcinoma of the ovary” doi: 10.1038/s41467-018-06958-9

Nature Communications, Xue, et al. “SMARCA4 loss is synthetic lethal with CDK4/6 inhibition in non-small cell lung cancer” doi: 10.1038/s41467-019-08380-1

Contact: Jason Clement

Agent de communications, Faculté de médecine,Université McGill
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