Des chercheurs de l'ULB – IRIBHM , Faculté de médecine et Hôpital Erasme – ont identifié un bébé qui présentait un diabète congénital et des malformations de l'appareil digestif. En collaboration avec l'Université McGill (Montreal), les chercheurs belges ont identifié le gène causal de ce diabète. Enfin, une troisième équipe issue de l'University of California, San Francisco a précisé le rôle biologique de ce gène (RFX6) chez la souris. Les résultats de cette recherche belgo-nord américaine - l'identification d'un gène responsable d'un diabète congénital - sont publiés dans la revue
Nature de ce 11 février 2010.
La médecine génomique promet d'adapter préventions et traitements aux individualités biochimiques de chacun. Une telle approche est déjà d'application dans certains cancers du sein ou de l'intestin, par exemple. Toutefois elle reste limitée par notre compréhension encore très incomplète des mécanismes moléculaires des maladies. Cette compréhension est parfois grandement accélérée par l'observation de maladies rares, dues au défaut particulier d'un seul gène du génome. De telles maladies suivent une hérédité simple, obéissant aux lois de Mendel. Plusieurs milliers de telles maladies génétiques rares ont été décrites. Pour la majorité d'entre elles, le gène causal reste à découvrir. On pense que, pour chacun des 30.000 gènes de notre génome, il existe sur la planète au moins une personne qui en présente le défaut héréditaire.
Le Service de Génétique médicale de l'Hôpital Erasme a développé les compétences cliniques qui lui permettent de poser les diagnostics de maladies même extrêmement rares, qui n'ont par exemple été observées que chez quelques patients sur la planète depuis des décennies, et d'en décrire de nouvelles. Comprendre ensuite la cause moléculaire de ces maladies demande une autre approche, consistant à identifier le gène muté chez les malades par des techniques d'analyse de l'ADN, en laboratoire de recherche.
C'est cette approche intégrée de clinique (diagnostic précis de maladies génétiques rares) et d'analyse moléculaire (localisation dans le génome puis identification du gèneresponsable) qui a contribué à l'identification d'un nouveau gène impliqué dans le développement du système digestif, et plus particulièrement des îlots de Langerhans du pancréas et de leurs cellules beta productrices d'insuline, gène dont le défaut cause un diabète congénital.
Le Dr Julie DESIR, du Service de Génétique médicale dirigé par Marc ABRAMOWICZ, et le Dr Serge VANDEN EIJNDEN, du Service de Néonatologie, ULB-Hôpital Erasme, ont observé chez un nouveau-né gravement malade, un ensemble d'anomalies congénitales composant le syndrome très rare de Martinez-Frias: essentiellement un diabète congénital et certaines malformations de l'appareil digestif. Ce bébé était issu de parents consanguins, cousins germains, en bonne santé, indiquant chez lui une cause génétique transmise sur le mode récessif autosomique. De façon intéressante, on notait dans la famille proche, de nombreux antécédents de diabète ou d'intolérance glucidique chez les parents et leurs frères, soeurs, oncles ou tantes. On pouvait postuler que le gène responsable, encore inconnu, jouait un rôle majeur dans le développement des îlots de Langerhans et la production d'insuline, causant le syndrome complet de Martinez-Frias chez le bébé homozygote et favorisant le diabète courant, non-syndromique, chez les hétérozygotes.
En pariant que la consanguinité des parents était responsable de la maladie du bébé, on pouvait identifier les zones du génome homozygotes pour des marqueurs polymorphes, hors desquelles le gène causal ne devait logiquement pas se trouver. Une région du chromosome 6, parmi d'autres, montrait une homozygotie chez le petit malade. Ce cas a rappelé aux chercheurs belges un autre cas observé 15 ans plus tôt, où une agénésie spécifique des cellules beta des îlots était associée à une anomalie particulière du chromosome 6: l'isodisomie paternelle (présence d'un chromosome paternel en double, au lieu d'un chromosome paternel et d'un maternel).
Un cas unique ne suffisant pas à identifier le gène, l'équipe de l'ULB a contacté le laboratoire de C. Polychronakos, Université McGill, Montreal, Canada, qui avait rapporté d'autres cas du même syndrome. L'analyse commune de 5 malades provenant de 5 familles différentes a finalement permis d'identifier le seul gène montrant une mutation homozygote chez tous, le gène RFX6 situé sur le chromosome 6.
Dans le même temps, le groupe de Michael German,
University of California, San Francisco rapportait l'étude d'une souris invalidée pour le gène orthologue murin, Rfx6, encodant un facteur transcriptionnel exprimé dans l'endoderme primitif aux stades précoces du développement, puis restreint au pancréas et quelques autres foyers endodermiques, dès avant la naissance, puis aux îlots pancréatiques chez les souris adultes. Les souris homozygotes montraient un diabète congénital et des anomalies digestives étonnamment superposables à celles du syndrome humain. Des étudescomplémentaires montraient que Rfx6 agissait en aval d'un autre facteur de transcription, Neurogenin 3, pour induire la différentiation de certaines cellules des îlots pancréatiques en cellules beta, productrices d'insuline.
Ces nouvelles données moléculaires rapprochent peut-être les chercheurs de la génération de cellules beta pour transplantation à des patients diabétiques. Elles sont directement utiles aux familles concernées, rendant possibles des diagnostics prénataux et pré-implantatoires. Elles présagent des progrès dans la catégorisation et la prise en charge thérapeutique plus spécifique, de sous-groupes de patients atteints de diabète commun. En effet, les résultats de vastes études d'association génétique (Genome-Wide Association Studies) de ces dernières années ont montré que de nombreux gènes impliqués dans la susceptibilité au diabète courant - qui touche 5% de la population du monde occidental - n'étaient autres que des gènes dont les défauts complets causent des formes très rares de diabète héréditaire et syndromique.
Cette recherche a été possible à l'ULB grâce au Fonds Erasme qui soutient depuis des années, les efforts de recherche du Laboratoire de Génétique Médicale (IRIBHM, Faculté de médecine de l'ULB) pour identifier des mutations génétiques jusqu'alors inconnues, responsables de maladies rares.