Maladie de Charcot: un patient modèle

Des chercheurs ont créé une souris transgénique qui exprime plus fidèlement les symptômes de la maladie de Lou Gehrig.

Les chercheurs disposent maintenant d'un meilleur modèle animal pour étudier la maladie de Lou Gehrig. En effet, une équipe dirigée par Jean-Pierre Julien, de la Faculté de médecine, a créé une souris transgénique qui exprime plus fidèlement les différents symptômes de cette maladie dégénérescente. Le professeur Julien et ses collaborateurs Vivek Swarup, Daniel Phaneuf, Christine Bareil, Jasna Kriz (Centre de recherche du CHUQ), Janice Robertson (U. de Toronto) et Guy Rouleau (U. de Montréal) décrivent ce nouveau modèle animal dans un récent numéro de la revue Brain.


La maladie de Lou Gehrig, connue dans le milieu médical sous le nom de sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot, se caractérise par une dégénérescence des neurones qui contrôlent l'activité musculaire. Cette atteinte des neurones moteurs, dont les premières manifestations surviennent à l'âge adulte, entraîne un affaiblissement progressif des bras et des jambes, suivi d'une paralysie musculaire et, quelques années plus tard, par des problèmes respiratoires graves qui conduisent à la mort. Il n'existe encore aucun traitement pour stopper cette maladie qui frappe de 5 à 7 personnes par 100 000 de population.

En 2008, Jean-Pierre Julien et une équipe de chercheurs canadiens et français annonçaient avoir découvert des mutations qui expliquaient l'apparition de la maladie. Ces mutations dans le gène de la protéine TDP-43 ne touchent que 3 % des patients, mais les manifestations pathologiques qu'elles entraînent se retrouvent chez presque tous les patients atteints de la forme non héréditaire de la SLA (90 % des cas). Ce fait laisse présager l'existence d'un dénominateur commun aux deux formes de la maladie.

Un premier scénario expéditif

Plusieurs souris transgéniques possédant le gène TDP-43 mutant ont été créées depuis, mais elles présentent toutes une lacune importante: la protéine est surexprimée, les animaux sont vite atteints de paralysie et leur mort survient avant qu'ils n'aient développé la maladie. Ce scénario expéditif ne colle pas à la lente évolution de la SLA chez l'humain où il peut s'écouler jusqu'à 10 ans entre l'apparition des premiers symptômes et le décès du malade.

Jean-Pierre Julien et ses collaborateurs ont donc adopté une approche différente. Ils ont microinjecté dans des embryons de souris une version mutée du gène humain TDP-43 en prenant soin d'inclure également le matériel génétique qui en module l'expression. Résultat ? Le gène est exprimé de façon beaucoup plus modérée et les symptômes de la maladie apparaissent progressivement à mesure que les souris vieillissent.


"Il y a formation d'agrégats et de filaments dans le cytoplasme ainsi que perte des jonctions neuromusculaires, comme chez l'humain, signale le professeur Julien. De plus, les capacités d'apprentissage et la mémoire de souris diminuent, comme chez 40 % des personnes atteintes de SLA. Ces changements n'étaient pas observés chez les autres souris transgéniques produites jusqu'à maintenant. C'est pourquoi nous croyons que nos souris sont un meilleur modèle pour étudier les causes et le traitement de la SLA."

Depuis sa publication dans Brain, cette percée technologique a fait beaucoup de chemin à travers le monde, tout comme les souris transgéniques du professeur Julien d'ailleurs. Six laboratoires qui mènent des travaux de recherche sur la SLA ont commandé des spécimens au cours des dernières semaines. Comment s'y prend-on pour les acheminer à destination? "Nous plaçons quelques souris dans une boîte conçue à cette fin et elles sont transportées par avion, dans une section spéciale de la soute à bagages, explique le chercheur. Elles peuvent ensuite être croisées avec des souris normales et la moitié de leurs descendants exprime la maladie."