Posté par Isabelle le Vendredi 07/02/2020 à 14:00
Des doses réglementaires de fongicides dans l’eau exacerbent les marqueurs d’Alzheimer

Notre environnement est contaminé par de multiples résidus de pesticides dont l’impact à long terme sur la santé des populations est sujet à débats et inquiétudes. Afin de mimer cette exposition chronique à bas bruit, les chercheurs ont traité des souris transgéniques, modèle de la maladie d’Alzheimer avec un cocktail de composés antifongiques, à la dose réglementaire de 0.1 μg/L, présents dans l’eau de boisson. Les résultats, publiés dans la revue Environmental Health Perspectives, montrent que l’exposition chronique aux fongicides, même à de très faibles doses, exacerbe les marqueurs de la maladie d’Alzheimer tels que les dépôts amyloïdes et l’inflammation.

L'emploi massif de pesticides entraîne une pollution de tous les milieux (air, eaux, sols) et une contamination des denrées alimentaires par de multiples résidus. Il est difficile de déterminer les effets à long terme sur la santé humaine de l'exposition chronique à ces multiples résidus, c’est pourquoi il est important de mimer cette contamination silencieuse dans des modèles animaux. Le vaste choix de molécules présentes sur le marché allié à la multiplicité des combinaisons de résidus de pesticides peut vite compliquer la tâche. Cependant, une famille de composés antifongiques de la classe des anilinopyrimidines a particulièrement retenu l'attention des chercheurs étant donné la fréquence des résidus de cyprodinil, de mepanipyrim et de pyrimethanil retrouvés dans l’alimentation des français (Etude ANSES TDS2, 2011) et leur environnement.

Pour répondre à la question de l’impact de ces résidus sur la pathologie d’Alzheimer, les expériences ont consisté à mimer une exposition chimique à bas bruit. Des souris transgéniques J20, un modèle de la maladie d’Alzheimer et de l’angiopathie amyloïde cérébrale, ont été traitées par un cocktail des 3 antifongiques (cyprodinil, mepanipyrim et pyriméthanil) chacun à la dose de 0.1 μg/L (correspondant à 0.5 nM) dans l’eau de boisson, pendant 9 mois. La dose choisie est celle à ne pas dépasser dans l’eau potable (0.1 μg/L pour un pesticide et 0.5 μg/L en cocktail, selon la réglementation européenne n°98/83/CE révisée le 08/11/2018).

Les souris traitées au cocktail de pesticides à faibles doses présentent une forte augmentation du nombre et de la taille des plaques amyloïdes dans le cerveau, à la fois dans l’hippocampe et le cortex. Une aggravation des marqueurs de l’inflammation astrocytaire et microgliale a également été montrée, ainsi qu’un taux élevé de certaines interleukines dans le cerveau des animaux. Une étude dans le temps de l’apparition des plaques amyloïdes à 3, 6 et 9 mois a été réalisée par imagerie biphotonique. Les résultats montrent que les souris traitées aux pesticides ont une augmentation d’un facteur 18 du volume des agrégats amyloïdes vasculaires dans le cortex superficiel entre 6 et 9 mois d’âge. Ces plaques vasculaires sont réminiscentes d’une angiopathie amyloïde cérébrale.

Pour conclure, ces données montrent que les composés antifongiques de la famille des anilinopyrimidines aggravent les marqueurs principaux de la maladie d’Alzheimer, même à très faibles doses. Ces résultats suggèrent un lien possible entre l’exposition chronique aux résidus de fongicides et une aggravation de l’angiopathie amyloïde cérébrale (AAC). La présence d’AAC autour des vaisseaux sanguins conduit souvent à des hémorragies cérébrales, une comorbidité de la maladie d’Alzheimer.

© Pierre-André Lafon & Véronique Perrier.
Analyses des plaques amyloïdes dans le cortex superficiel des souris transgéniques J20, exposées à un cocktail de cyprodinil, mépanipyrim et pyriméthanil à 0.1 µg/L pendant 9 mois, par microscopie à 2 photons.
(A) Souris contrôles traitées par le solvant seul DMSO, et (B) souris traitées par le cocktail de pesticides, imagerie réalisée sur le même animal à 3, 6 et 9 mois post-traitement. Le dextran-FITC marque les vaisseaux sanguins en vert et les plaques amyloïdes sont marquées par le Methoxy-XO4, visualisé en rouge. Les flèches et pointes blanches indiquent la présence d’agrégats vasculaires, tandis que les ronds bleus indiquent les agrégats parenchymaux.
(C) Quantification du nombre des agrégats vasculaires à 3, 6 et 9 mois post-traitement chez les souris traitées par les fongicides (ligne rouge) et les souris contrôles traitées au DMSO (ligne bleue).
(D) Quantification du volume des agrégats vasculaires à 3, 6 et 9 mois post-traitement chez les souris traitées par les fongicides (ligne rouge) et les souris contrôles traitées au DMSO (ligne bleue). (Two-way ANOVA, * p ˂ 0.05, n=9). (images obtenues en collaboration équipe Dr. Jeanneteau, Plateforme IPAM, IGF, Montpellier).

Pour en savoir plus:
Fungicide Residues Exposure and β-amyloid Aggregation in a Mouse Model of Alzheimer's Disease.
Lafon PA, Wang Y, Arango-Lievano M, Torrent J, Salvador-Prince L, Mansuy M, Mestre-Francès N, Givalois L, Liu J, Mercader JV, Jeanneteau F, Desrumaux C, Perrier V.
Environ Health Perspect. 2020 Jan;128(1):17011. doi: 10.1289/EHP5550. Epub 2020 Jan 15.

Laboratoire:
Laboratoire MMDN (Université de Montpellier/Inserm/EPHE)
Place Eugène Bataillon.
34095 Montpellier Cedex 05.

Contact:
Véronique Perrier - Directrice de recherche CNRS - veronique.perrier at umontpellier.fr
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