Posté par Isabelle le Mercredi 10/07/2019 à 14:00
Découverte majeure dans le traitement de la leucémie
Un processus moléculaire par lequel des médicaments antileucémiques agissent a été découvert à l’Institut de recherche en immunologie et en cancérologie (IRIC) de l’Université de Montréal. Du même coup, cette découverte corrige l’un des dogmes de la cancérologie et ouvre la porte, à brève échéance, à des traitements très prometteurs.

Les travaux, réalisés sous la direction du Dr Guy Sauvageau, ont porté sur la leucémie myéloïde aigüe. Crédit: Getty

Ces travaux, publiés dans la revue Cancer Cell, ont été réalisés sous la direction du Dr Guy Sauvageau, chercheur principal à l’unité de recherche en génétique moléculaire des cellules souches de l’IRIC. Ils ont porté plus précisément sur la leucémie myéloïde aigüe (LMA), qui est la principale forme de leucémie chez l’adulte. Ce cancer des cellules souches sanguines, qui touche quelque 2000 personnes par année au Canada, est la forme la plus mortelle de leucémie. Même après des traitements de chimiothérapie et des greffes de moelle, l’espérance de vie n’est pas plus de trois ans pour certains porteurs de profils génétiques particuliers.

5000 médicaments testés

Afin d’ouvrir la voie à de nouvelles formes de traitement, le Dr Sauvageau et son équipe se sont d’abord attaqués à la lourde tâche de repérer les gènes à la source de la leucémie myéloïde. En collaboration avec des chercheurs de la Banque de cellules leucémiques du Québec et plus particulièrement sa directrice Josée Hébert ‒ aussi professeure à la Faculté de médecine de l’UdeM ‒, ils sont parvenus à séquencer près de 700 profils génétiques de patients atteints de leucémie myéloïde aigüe. Ils ont par la suite testé l’effet d’environ 5000 médicaments sur les diverses formes de leucémie myéloïde de ces patients dont les cellules ont été cultivées in vitro.

«Il faut préciser que la leucémie, que ce soit la myéloïde ou la lymphoïde, qui affecte les enfants, est la combinaison d’une vingtaine de maladies génétiques, explique Guy Sauvageau. Ce qui est appelé “leucémie” est en fait l’ensemble des symptômes de ces maladies. Nous avons donc dû tester ces 5000 médicaments sur plusieurs sous-types de LMA afin d’associer l’effet médicamenteux à des gènes particuliers.»

Les médicaments en question ne sont pas spécifiques au traitement de la leucémie, mais représentent toute la gamme de traitements pharmaceutiques utilisés pour soigner l’ensemble des maladies de l’espèce humaine. Leur effet a été testé à la fois sur des souris génétiquement porteuses de la leucémie myéloïde aigüe et sur des cellules humaines. Un tableau comparatif de l’effet de chaque médicament sur chaque type de LMA a permis de comprendre, grâce au séquençage génétique révélant les similarités d’anomalies entre les diverses LMA, pourquoi des médicaments agissent sur certaines LMA et pas sur d’autres.

Guy Sauvageau et son équipe ont ainsi pu établir que plusieurs de ces molécules pouvaient avoir un effet complémentaire en agissant de façon combinée sur divers sous-types de LMA, d’où la perspective de traitements plus efficaces.

Le mubritinib, un médicament prometteur

Parmi ces médicaments, le mubritinib, un inhibiteur de récepteurs de protéines régulant le métabolisme cellulaire qui a été conçu pour soigner le cancer du sein, s’est montré particulièrement intéressant. «Nous avons constaté que le mubritinib avait un effet thérapeutique sur certains sous-types de LMA pour lesquels il y a peu de traitements efficaces», affirme le chercheur.

Le médicament ne s’est accompagné d’aucune toxicité sur les souris et s’est avéré très peu toxique sur les cellules humaines, ajoute-t-il. Le mubritinib a par la suite été modifié à l’IRIC puis breveté. Une importante compagnie pharmaceutique a acheté la licence et a conclu une entente avec l’IRIC pour mobiliser une armée de chercheurs afin de hâter les essais cliniques.

L’effet Warburg revu et corrigé

L’étude du processus électrochimique par lequel le mubritinib agit a conduit l’équipe du Dr Sauvageau à une autre découverte, celle-là inattendue. Les travaux ont révélé que le mubritinib tue la cellule cancéreuse d’un sous-groupe de LMA en paralysant la phosphorylation oxydative (OXPHOS) de la cellule tumorale, c’est-à-dire son oxygénation. «Nous avons toujours pensé que les cellules tumorales, quelle que soit la forme de cancer, utilisaient peu l’OXPHOS et produisaient surtout leur énergie en l'absence d’oxygène, précise le Dr Sauvageau. Nos travaux montrent que la phosphorylation oxydative est présente dans certaines cellules qui recourent plutôt à ce procédé pour produire leur énergie et se multiplier. Elles meurent si l’OXPHOS est bloquée.»

Cette découverte apporte une clarification, voire un bémol, à ce qui est connu en biochimie comme l’effet Warburg. Considéré comme un véritable dogme en cancérologie, l’effet Warburg ‒ du nom de son découvreur et Prix Nobel de médecine Otto Warburg ‒ postule que les cellules cancéreuses produisent leur énergie par dégradation du glucose (glycolyse) sans utiliser d’oxygène et que ce serait là une caractéristique fondamentale du cancer.

Considérant que le mubritinib de base a déjà passé la première phase des essais cliniques, le Dr Sauvageau se montre très optimiste pour la suite des choses et estime qu’un nouveau médicament issu de ces travaux pourrait être sur le marché d’ici deux ou trois ans.
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